DUB信号通路

探讨香青兰总黄酮(TFDM)在博来霉素(BLM)所致肺纤维化小鼠的作用机制，并探究其针对焦亡途径的作用机制。肺纤维化小鼠模型使用气管内滴注博来霉素(4 mg·kg~(-1))药液的方法建立，在相同条件下，正常组使用等量的生理盐水。造模次日，将纯水灌胃于正常组以及博来霉NSC 119875分子量素组，香青兰总黄酮组和地塞米松组灌胃对应药物治疗，连续28 d。28 d后测定肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸(HYP)的含量，HE和Masson染色观察肺部炎症和纤维化的程度，ELISA检测肺纤维化小鼠血清中白细胞介素-18(IL-18)和白细胞介素-1更多β(IL-1β)的含量。采用Western blot法检测肺纤维化小鼠肺组织中蛋白的表达情况。HE染色显示，博来霉素组小鼠肺组织结构异常，并出现较多炎性细胞浸润；Masson染色显示，博来霉素组小鼠肺组织出现较多被染成蓝色的胶原纤维化组织。与正常组相比，博来霉素组小鼠肺组织中HYP含量以及血清中IL-18和IL-1β的水平显著上调(P<0.01);肺组织中Col-1、FN1、α-SMA、caspase-1、GSDMD、NLRP3、p62、ASC蛋白的表达显著升高(P<0.01);ATG5和Beclin1蛋白的表达显著降低(P<0.01)。与博来霉素组相比，香青兰总黄酮组和地塞米松组小鼠肺组织结构正常，炎性细胞浸润减少；蓝色的胶原纤维组织较少，肺组织纤维化程度得到缓解；HYP含量以及IL-18、IL-1β的水平显著下调(P<0.05,P<0.01);肺组织中Col-1、FN1、α-SMA、caspase-1、GSDMD、NLRP3、p62、ASC蛋白的表达显著降低(P<0.01),ATG5和Beclin1蛋白表达显著升CyBio automatic dispenser高(P<0.01)。结果表明，香青兰总黄酮可以通过下调炎性因子及相关蛋白水平，并通过调控焦亡途径，同时有可能影响自噬，来有效缓解博来霉素所致的肺纤维化进程。

目的 基于网络药理学和分子对接技术探讨复方丹参滴丸治疗心绞痛的潜在分子机制。方法 通过中药系统网络药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索复NVP-TNKS656核磁方丹参滴丸的活性成分，利用GeneCards、Disgnet和TTD数据库检索心绞痛疾病相关靶点，通过String数据库和Metascape开放平台对复方丹参滴丸与心绞痛的交集靶点进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes, KEGG)通路富集分析及基因本体论(gene ontology, GO)注释。采用SYBYL2.1软件的Surflex-Dock模块对筛选的核心成分和核心靶点进行分子对接。结果 从复方丹参滴丸中筛选出76种活性化合物，涉及500个潜在靶点。复方丹参滴丸成分靶点与心绞痛疾病靶点取交集，共获得457个交集靶点；复方丹参滴丸治疗心绞痛作用靶标的蛋白相互作用(PPI)网络中共包含158个节点，其中重要的靶点有STAT3、TP53、AKT1、JUN、MAPK1、HSP90AA1等。复方丹参滴丸通过调控炎症反应、凋亡信号通路、积极调节细胞迁移等GO生物过程，参与流体剪切应力与动脉粥样硬化、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、TNF信allergy immunotherapy号通路、IL17信号通路等信号通路，发挥治疗心绞痛的作用。分子对接结果表明筛选得到的活性成分与靶点有较强的结合。结论 运用网Mirdametinib半抑制浓度络药理学研究方法推测出复方丹参滴丸治疗心绞痛的潜在分子机制及作用靶点，分子对接验证了筛选的关键活性成分与重要靶点具有较强的结合活性。

目的 比较采用腹股沟疝修补术与完全腹膜外疝修补术治疗腹股沟疝患者的效果。方法 选取2019年1～6月于本院开展手术治疗的60例腹股沟疝患者，采用硬币随机法将其分为两组，每组30例，对照组患者采用腹股沟疝修补术治疗，观察组采用完全腹膜外疝修补术治疗，两组均在腹腔镜协助下开展，分析两组的手术成果。结果 观察组患者手术后3 dLaboratory medicine的胃泌素和胃动素水平均较手术前高，且高于对照组，组间差异确认细节有统计学意义（P <0.05）。观察组手术时间为（40.33±10.23）min，对selleckchem Laduviglusib照组为（38.72±9.54）min，组间差异有统计学意义（P <0.05）。观察组住院时间为（3.30±0.52）d，对照组为（3.21±0.73）d，组间差异无统计学意义（P> 0.05）。两组患者均无复发病例。结论 采用腹腔镜腹股沟疝修补术与腹腔镜完全腹膜外疝修补术能够更好的对患者的病情进行治疗，手术成功率高，并可有效控制复发。在腹腔镜协助下创伤小，但从整体情况上来看以完全腹膜外疝修补术手术效果更好，有利于促进胃肠动力的恢复。

研究背景与目的:造血干细胞移植是传统方法无法治愈的血液系统疾病的最佳治疗手段,但在移植的过程中,来自供体的免疫健全的淋巴细胞识别抗原,在促炎的微环境中发生免疫反应,出现皮疹、血清胆红素升高、腹泻等临床表现,称为移植物抗宿主病(GVHD)。人类白细胞抗原(HLA)相同的亲属做供体,急性移植物抗宿主病(aGVHD)的发病率在40%左右,HLA不匹配的无关供者做供体,发病率高达80%。激素是预防和治疗GVHD的标准方案,但有效率不到50%,而且,目前没有标准的二线治疗方案。严重的GVHD患者生存率极低,因此,GVHD给患者的生存带来巨大威胁,亟需新的治疗方法。间充质干细胞(MSCs)是一类起源于中胚层的成体干细胞,具有强大的自我更新和多向分化能力。临床前研究表明,MSCs在体内外具有免疫调节作用,在高水平促炎细胞因子的刺激下,MSCs抑制炎症反应,防止组织过度损伤。因此,MSCs被广泛应用于免疫紊乱相关疾病的治疗,如GVHD。大多数检验MSCs预防或治疗GVHD安全性及有效性的临床试验都取得了令人满意的效果Chlamydia infection,但也不乏失败的案例:如美国Osiris公司的Prochymal(体外扩增的人MSCs)在治疗GVHD的Ⅲ期临床试验中未达到预期疗效,导致该产品未能通过美国FDA批准上市。原因包括:(1)MSCs的免疫相容性:暴露于炎症信号时MSCs表达MHC-Ⅰ类分子的能力上调,同时具有表达MHC-Ⅱ类分子的能力;(2)MSCs质量参差不齐:来自不同个体的MSCs质量存在差异;MSCs体外扩增造成细胞衰老,导致功能下降;冻存和复苏的过程会导致MSCs活率及功能下降;(3)MSCs的异质性:不同组织来源的MSCs存在功能差异,同一组织来源的MSCs中也存在不同的功能亚群,这些亚群免疫调节能力不同;(4)免疫系统对MSCs的影响具有两面性,不同的MSCs剂量、介入时机,会导致同一疾病的不同疗效。于是,研究者寻找其他可以替代MSCs的细胞类型,如胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(i PSCs),但是,伦理问题和潜在的致瘤性阻碍了ESCs和i PSCs的临床转化。本课题组前期建立了临床级人胚干细胞系(h ESCs),将h ESCs体外分化获得了间充质样细胞,符合MSCs国际鉴定标准,将之命名为免疫和基质调节细胞(IMRCs)。全基因组测序表明,与脐带间充质干细胞(UC-MSCs)相比,IMRCs的免疫调节基因和促组织修复基因上调,促炎基因下调,对差异表达基因进行富集分析证实,IMRCs表现为减轻的炎症反应,增强的增殖能力。因此,本研究的目的是检验IMRCs在体外抑制淋巴细胞增殖的能力以及治疗GVHD的疗效,为后续应用IMRCs开展临床试验提供重要的理论基础,为细胞治疗提供新思路。实验方法:首先,根据国际细胞治疗学会提出定义MSCs的标准对IMRCs进行鉴定:观察IMRCs的形态、流式细胞术检测IMRCs的表面标志物、化学染色鉴定IMRCs的三系分化能力;其次,将IMRCs与PBMC或CD4/8~+细胞共培养,检测IMRCs对PBMC或CD4/8~+细胞的增殖是否具有抑制作用,IFN-γ刺激能否增强IMRCs的作用,检测MSC的免疫抑制因子IDO的阻断剂1-MT能否阻断IMRCs的抑制作用,检测CD24~+IMRC和CD24~-ⅠMRCs的抑制能力有无差别,检测IMRCs能否抑制T细胞活化,ELISAMicrobiology抑制剂检测共培养体系中细胞因子的表达水平,对与PBMC共培养的IMRCs进行RNA-seq,明确转录组变化,检测不同批次的IMRCs抑制作用是否一致,检测IMRCs制剂是否具有与新鲜培养的IMRCs同样的作用;最后,构建GVHD模型,应用IMRCs治疗,观察小鼠的生存时间、体重及GVHD临床评分,研究IMRCs对供体T细胞在受体体内活化增殖的作用。结果:(1)IMRCs在标准培养条件下,呈纺锤形贴壁生长,表达CD29、CD73、CD90、CD105,不表达CD34、CD45、CD11b、CD19和HLA-DR,具有向脂肪细胞、成软骨细胞和成骨细胞分化的能力,符合间充质干细胞的定义;(2)IMRCs能抑制PBMC和CD4/8~+细胞增SB431542 IC50殖,抑制T细胞活化,抑制能力呈剂量依赖性,抑制作用与IMRCs分泌的IDO有关,IFN-γ刺激IMRCs后抑制PBMC增殖的作用增强;(3)不同批次的IMRCs抑制PBMC和CD4/8~+细胞增殖的能力没有明显差别;(4)IMRCs制剂同样具有抑制PBMC和CD4/8~+细胞增殖的能力;(5)GFP-ⅠMRCs与PBMC共培养后转录组学改变,差异表达基因主要参与T细胞激活、细胞因子的分泌调控、细胞之间粘附的调控等生物学过程,主要富集在细胞因子受体间相互作用、趋化因子、细胞黏附分子等信号通路上;(6)IMRCs与PBMC共培养后能显著减少共培养体系中IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、MIP-1β、GM-CSF的表达,显著升高共培养体系中IL-2、IL-6、IL-12、MCP-1的表达;(7)IMRCs能够提高GVHD小鼠的生存率,减轻肺脏、肠道、肝脏和肾脏淋巴细胞的浸润;(8)IMRCs治疗GVHD并不依赖降低嵌合比、抑制T细胞活化和改变淋巴细胞及其亚群的比例。结论:临床级人胚干细胞体外分化获得的IMRCs,符合国际细胞治疗学会提出的定义间充质干细胞的标准;IMRCs能抑制PBMC和CD4/8~+细胞增殖,抑制T细胞活化,抑制能力呈剂量依赖性,抑制作用与IMRCs分泌的IDO有关,IFN-γ刺激后,IMRCs抑制PBMC增殖的作用增强;IMRCs与PBMC共培养后,转录组水平发生明显改变,进而改变共培养体系中细胞因子的表达;不同批次的IMRCs质量均一;IMRCs制剂同样具有抑制PBMC和CD4/8~+细胞增殖的能力;IMRCs延长GVHD小鼠的生存时间,减轻GVHD靶器官淋巴细胞浸润,但并不能降低人PBMC的嵌合、抑制人T细胞的活化和改变人T、B淋巴细胞及其亚群的比例,具体作用机制需要进一步深入研究。

目的 探讨宏基因组二代测序(mNGS)对肝衰竭合并重症肺炎(SP)的临床价值。方法 回顾性收集36例肝衰竭合并SP患者，其中mNGS组20例，作肺泡灌洗液(BALF)mNGS检测以及常规微生物的检测；对Laboratory Supplies and Consumables照组16例仅作常规微生物的检测。对两组患者基线资料，临床表现，常规培养、mNGS检测结果，肺炎的严重程度评分(CURB 65评分)、急性生理学与慢性健康状况评分(APACHEⅡ评分),以及抗生素治疗方案、疾病转归等资料进行分析。结果 两组年龄、性别、CURB 65评分、APACHEⅡ评分的差异均无统计学意义。mNGS组机械通气时间(9.92±2.45)d,小于对照组的(14.16±2.85)d(P=0.00点击此处0)。mNGS组17例病原体检测阳性(85%),对照组8例阳性(50%)。肝衰竭合并SP患者最为常见的感染类型是混合性的感染(15例，60%);其次为单纯的细菌感染为6例(24%),而混合性感染中又以细菌混合真菌最为多见，占32%。mNGS组9例mNGS和常规的微生物检测均为阳性，均阴性的2例，两种检测方法的符合率为55.0%。mNGS检测的阳性率(85%)高于常规的微生物检测(50%)(P<0.001)。mNGS组17例调整抗生素治疗方案，其中，13例肺部感染好转，1例死亡；对照组6例调整治疗方案，1例肺部感染好转，3例死亡(P<0.0购买Ferrostatin-15)。结论 mNGS检测可提高肝衰竭合并SP患者病原体检测阳性率。据此指导疾病治疗方案，可提高疗效且降低病死率。

目的 探究苯磺酸氨氯地平片联合阿司匹林肠溶片治疗冠心病的临床效果。方法 选取我院2020年4月至2021年4月收治的100例冠心病患者作为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组(n=50，苯磺酸氨氯地平片治疗)与试验组(n=50，苯磺酸氨氯地平片联合阿司匹林肠溶片治Q-VD-Oph价格疗)。比较两组的临床疗效、心功能指标、血压及Galunisertib溶解度血脂指标、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、一般自我效能感量表(GSES)、中国心血管病人生活质量评定问卷(CQQC)评分、不良反应发生情况。结果 试验组的治疗总有效率为90.00%，高于对照组的72.00%，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组的心率(HR)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)均减小，左心室射血分数(LVEF)均增大，且试验组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组的收缩压、舒张压、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平均降低，且试验组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组的PT、APTT均延长，CSES、CQQC评分均升高，且试验组优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组的不良反应总发生率比较，差异无统methylation biomarker计学意义(P>0.05)。结论 苯磺酸氨氯地平片联合阿司匹林肠溶片治疗冠心病更能改善患者的心功能、降低血压及血脂水平，提高其自我效能感和生活质量。

心血管疾病的发生常与血栓的形成相关，并长期威胁着人们的身体健康，因此抗血栓药物的开发尤为重要。现阶段的抗血栓药物通常靶向凝血途径中的外源途径或共同途径中的凝血因子，因此常伴随有出血风险。近年来，内源性凝血途径由于其与血栓的发生有密切关联且具有较低的出血风险而被关注，越来越多的靶向内源性凝血途径的抑制剂被开发。其中，对于内源性凝血DENTAL BIOLOGY途径中凝血因子XII(Coagulation factor XII,FXII)和凝血因子XI(Coagulation factor XI,FXI)的研究最为广泛。大量的实LY294002化学结构验表明，凝血因子XII和凝血因子XI的敲除可以减少血栓性疾病的发生，且不引起显著的出血。同时，大量临床数据表明，内源性凝血因子XI缺陷的患者患有血栓性疾病的风险较低，且仅具有轻微的出血风险，因此靶向抑制凝血因子XII和凝血因子XI是一种有前景的抗血栓策略。在这些靶向凝血因子XII和凝血因子XI的抑制剂中，抗体由于其自身具有的高特异性和长效性等特性逐渐成为研究的热点。目前，抗体的制备方法主要分为由免疫缺陷型小鼠的杂交瘤技术得到鼠源抗体和由噬菌体库筛选得到全人源抗体，这些抗体各具优势，且均起到了较好的抗血栓效果。此外，已经有部分抗体进入临床试验，且取得了好的效果，表明抗体在血栓性疾病的预防和治疗中具有一定的应用前景。文章从靶向凝血因PUN30119半抑制浓度子XII和凝血因子XI的抗体的研究进展和应用前景等方面做出综述。

本文首次探究了磺胺二甲基嘧啶（SMZ）和氧四环素（OTC）对中肋骨条藻的毒性作用及挥发性卤代烃（CHBrCl_(2)， CR428体外HBr_(2)Cl， CHBr_(3)）释放的潜在作用。研究PLX3397 NMR结果发现10 mg/L SMZ和OTC在暴露中后期抑制中肋骨条藻的生长，对藻细胞密度、叶绿素a浓度和最大光化学效率（Fv/Fm）的最大抑制率达到最大值，分别为90.74%， 91.25%， 83.46%和87.16%， 87.04%， 87.43%。抗生素暴露下可溶性蛋白含量明显较对照组低；过氧化氢酶活性随抗生素浓度的增加和暴露时间的延长呈现先升高后降低的趋势，表明2种抗生素高浓度暴露对微藻生长均有明显的毒性作用，其中SMZ毒性抑制作用高于OTC。抗生素暴露诱导藻细胞内Research Animals & Accessories活性氧（ROS）的产生量增加。另外，抗生素的添加对VHCs的释放表现出不同程度的促进作用，可能是由于卤过氧化物酶（HPO）催化H_(2)O_(2)进行卤化反应产生抗氧化应激的VHCs，避免过量ROS对藻细胞造成损伤。由此说明，微藻3种VHCs的释放对抗生素的响应受到微藻的生物量及HPO酶催化机制共同控制。

β-羟基硫化物在有机合成中间体的制备和天然New medicine产物衍生化研究方面是重要的结构分子,具有较大的发展潜力。在已报道的工作中,烯烃的羟硫化反应是高效制备β-羟基硫化物及其衍生物的方法。这类方法中富电子烯烃参与制备的策略已经发展得较为成熟,而缺电子烯烃羟硫化反应还存在着一些挑战,比如要在氧气氛围下进行、需要金属催化剂或还原剂抑制反应过氧化生成β-羟基亚砜、砜的副产物。本文围绕无金属催化剂、还原剂由空气中氧气引发的缺电子烯烃羟硫化反应开展研究,主要分为以下两个方面的此网站工作:1.以α,β-不饱和烯酰胺和芳基硫酚为原料,在温和的反应条件下实现高化学选择性羟硫化反应。考察了反应底物兼容性,结果显示多种芳基硫酚和缺电子烯烃都表现出良好的底物耐受性。2.考察了该反应的实用性,对天然产物雌酮进行结构修饰后同样适用于该方法;以该方法合成的β-羟基硫化物再经一步简单的氧化即可以较好的收率合成一种抗癌药物—比卡鲁胺,说明该方法具有较好的应用价值。并对反应机理提出了假设,通过自由基捕获实验、控制实验探索了一种可能涉及自由基反应的机理,通过~(18)O同位素标记实验,验证了产物中羟基氧的来源。本论文开发出了一种温和实用的缺电子烯烃双官能化反应:即在无金属催化剂和还原剂条件下,实现了α,β-不饱和酰胺、酯的羟硫化反SAG试剂应,以高化学选择性和良好收率获得了各种β-羟基硫化物,最高产率达96%,研究发现该反应表现出广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。

目的 观察胎盘多肽注射液联合负压封闭引流技术(VSD)治疗儿童骨髓炎的临床疗效及安全性。方法 将54例患儿随机分为对照组27例和试验组27例。2组患儿均给予VSD清创处置+抗感染治疗；试验组在此基础上，给予胎盘多肽8 mL,qd,静脉滴注。2组患儿均连续治疗2周。比较2组患儿的肉芽组织生长时间、感染控制时间和总住院时间，以及获悉更多药物不良反应的发生情况。结果 试验过程中脱落1例。试验组和对照组的总有效率分别为84.62%(22例/26例)和66.67%(18例/27例),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，试验组和对照组的肉芽生长时间分别为(8.81±1VX-661核磁.47)和(12.19±1.30)d,感染控制时间分别为(13.69±0.88)和(16.33±1.14)d,总住院时间分别为(36.81±2.43)和(42.67±3.37)d,差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组发生的药物不良反应有局部疼痛和荨麻疹，对照组发生的药物不良反应有局部疼痛和渗出液增多。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为11.53%和7.41%,差异无统计学意义(P>Cecum microbiota0.05)。结论 胎盘多肽注射液联合VSD可抑制炎症反应，降低术后感染控制时间，临床疗效和安全性均较好。