DUB信号通路

目的 探讨含铋剂四联疗法治疗幽门螺杆菌（Hp）阳性胃十二指肠溃疡的临床疗效及安全性。方法 选取2018年1月至2020年12月于我院就诊的60例胃十二指肠溃疡患者，按随机数字表Berzosertib细胞培养法分为两组，各30例。对照组予Biological life support以三联疗法治疗，观察组予以含铋剂四联疗法治疗，持续用药2周。比较两组临床疗效、症状改善时间、炎性因子水平[C反应蛋白（CRP）、白介素-6(IL-6)]、Hp根除率及不良反应情况。结果 观察组总有效率、Hp根除率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；观察组上腹疼痛、反酸、烧心及嗳气改善时间为（5.26±1.15）d、（5.82±1.18）d、（4.82±0.91）d、（4.05±0.82）d，短于对照组，CRPPLX4032、IL-6水平为（5.82±1.14）mg/L、（10.57±1.61）ng/L，低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组不良反应相比，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 含铋剂四联疗法可提高Hp阳性胃十二指肠溃疡治疗效果，加快Hp根除，减轻炎症反应，促进临床症状消失，安全可靠。

目的:探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)感染合并慢性肾脏病患者的临床、肾脏病理特征及临床转归。方法:收集2018年7月至2022年12月南京市公共卫生医疗中心电子病历系统中确诊的HIV感染合并慢性肾脏病(CKD)患者，将2年内估测肾小球滤过率(eGFR)下降>30%、血液透析、腹膜透析、接受肾移植或死亡的患者纳入CKD进展组，其余患者纳入CKD稳定组，比较两组患者的临床及肾脏病理特征。结果:本研究纳入HIV感染合并CKD患者37例，其中男性34例(91.89%)。IgA肾病(IgAN)、系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、膜性肾病(MN)是HIV感染合并CKD中常见三大病理类型，分别占比33.3%,18.2%,13.51%。局灶节段性肾小球硬化(FSselleck CL 318952GS)病理表现并非典型HIV相关性肾病(HIVAN)。26例患者(70.27%)有肾间质纤维化，32例患者(86.49%)有急性肾小管损伤。与CKD稳定组比较，CKD进展组24 h尿蛋白定量更高、血白蛋白及血红蛋白更低、CKD起病时尿潜血阳性发生比例更高，差异有统计学意义(P<0.05)。肾穿刺前13例用拉米夫定(STC)+替诺福韦(TDF)+依非韦伦(EFV)抗病毒治疗，肾穿刺后TDF从治疗方案中剔除。明确病因后予激素、免疫抑制剂治疗22例，血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗23例，降尿酸治疗12例。最终死亡3例，透析4例，肾功能进展3例。结论:HIV感染合并CKD患者以男性为主；IgAN、MsPGN、MN是HMC3IV感染合并CKD患者在本研究样本中的常见三大病理类型，肾间质纤维化及急性肾小管损伤发生率较高；抗病毒药物替诺福韦、肾毒性药物的使用及机会感染可能是immediate memory肾间质病变的主要致病因素。

试验旨在研究烟酰胺（nicotinamide,NAM）对泌乳奶牛血液指标、抗氧化及抗炎能力的影响，为NAM在反刍动物上的应用提供理论参考。选择泌乳天数[（170±50） d]、胎次[（2.23±0.62）胎]、产奶量[（36.17±7.40） kg/d]相近，且健康的泌乳中后期荷斯坦奶牛（Holstein cows）40头，随机GW4869生产商分为4组，每组10头，分别为对照组（CK组）和试验组（NAM7、NAM11、NAM15组），CK组饲喂基础饲粮，NAM7、NAM11、NAM15组分别在CK组的基础上灌服7、11、15 g/d NAM。试验期共75 d，其中预试期15 d，正试期60 d。于试验最后一天晨饲前在牛尾根处采集静脉血20 mL，分别制备血清和血浆，用于血液生化指标、血清抗氧化及炎症因子的相关分析。结果表明：(1)灌服不同水平NAM对泌乳奶牛血浆中谷草转氨酶活性、谷丙转氨酶活性以及碱性磷酸酶活性影响不显著（P>0.05）；各试验组血浆中尿素氮含量显著低于CK组（P<0.05），且NAM7组血浆中尿素氮含量低于NAM11组和NAM15组，但无显著差异（P>0.05）;NAM7、NAM11、NAM15组总蛋白、球蛋白含量均高于CK组，但无显著差异（P>0.05）；各试验组血浆中葡萄糖含量均显著高于CK组（P<0.05）；各试验组血浆中三酰甘油含量显著低于CK组（P<0.05），各试验组间差异不显著（P>0.05）。(2)各试验组血清中Genetic affinity超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物、过氧化氢酶含量均高于CK组，但Navitoclax小鼠无显著差异（P>0.05）；各试验组血清中丙二醛水平均低于CK组，但差异不显著（P>0.05）。(3)灌服不同水平NAM降低了泌乳奶牛血清中肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6含量，同时有升高血清中白细胞介素-10含量的效果，但差异不显著（P>0.05）。说明NAM可以降低血浆中尿素氮含量，提高机体对氮的利用率，且NAM7组效果更佳；因此生产中NAM的适宜推荐量为7 g/d。

目的:旨在了解石家庄市人民医院癌痛患者规范化诊疗的情况,并分析规范化诊疗实施过程中存在的问题,为今后癌症疼痛的规范化治疗提供依据。方法:采用《肿瘤患者疼痛管理现状调查问卷》,选择2021年10月至2022年12月期间,石家庄市人民医院符合条件的医生、护士以及癌症疼痛患者作为研究对象进行调查。结果:(1)本调查研究共参与了182例癌痛患者及247名医护人员。使用过药物镇痛治疗的癌痛患者占89.56%,癌痛患者总体缓解率为64.29%;患者认为镇痛不佳的原因中,选择最多的是止痛药不良反应难以忍受(63.74%),其次是止痛药不易购买(58.79%),第三位的是担心成瘾(37.91%);学习过WHO三阶梯治疗方案的医护人员占比83.00%,熟练掌握癌痛权威指南的医护人员仅占8.50%;医护人员认为影响癌痛有效诊治的不利因素中,选择缺乏系统、规范的疼痛管理流程及制度占比74.09%;癌痛管理知识培训不足占68.83%;麻醉药处方管理严格占66.80%;缺少癌痛治疗新技术的应用占46.15%。(2)患者认知对癌痛缓解的影响分析显示:担心止痛药上瘾和认为忍耐疼痛比副作用容易的患者表现出较低的疼痛缓解率(42.31%/93.59%、47.90%/95.24%)。差异有统计学意义(P<0.05)。医生与护士在癌痛不同项目中的对比分析显示:医生(29.79%)对于癌痛权威指南内容熟练掌握情况普遍高于护士(16.98%);入院时疼痛评估护士(85.85%)高于医生(28.37%),但是在出院后随访时进行疼痛评估医生(43.97%)高于护士(0.00%);参加癌痛培训的医生(47.52%)远高于护士(25.47%);对出院癌痛患者的随访频率情况,医生(84.40%)高于护士(55.66%)。差异有统计学意义(P<0.05)。肿瘤专科与非肿瘤专科医护在癌痛不同项Isotope biosignature目中的对比分析显示:肿瘤专科医护熟练掌握指南情况(44.58%)优于非肿瘤专科医护(14.02%);92.77%的肿瘤专科医护开展疼痛筛查高于非肿瘤专科医护的64.02%;肿瘤专科医护在入院时对已知疼痛患者进行疼痛程度评估占比100%,但是非肿瘤专科医护仅占29.27%;肿瘤专业医护(42.17%)多采用疼痛评估量表对患者疼痛进行评估,高于非肿瘤专业(13.41%);肿瘤专科医护(97.59%)参加癌痛诊疗培训率远高于非肿瘤专科医护(7.93%);肿瘤专科医护大部分对癌痛患者进行交接班(86.75%),而非肿瘤专科医护这一比例仅4.27%;肿瘤专科医护每季度开展癌痛患者宣教的占比28.92%,而非肿瘤专科医护不进行此项宣教。差异有统计学意义(P<0.www.selleck.cn/products/sbe-b-cd05)。结论:石家庄市人民医院大部分癌痛患者接受了药物镇痛治疗,但是疼痛缓解率仍低于北京上海等相关历史研究,仍需进一步努力。医护人员癌痛诊疗知识掌握程度不足,应加大培训考核力度,鼓励非药物镇痛技术的学习及应用。医院的癌痛管理,存在重视不足、流程及制度未落实等问题。因此,在之后的癌痛管理中,应针对以上问题进行改进,提高医疗人员及管理人员对于癌痛的重视程度,确保癌痛诊疗的规范化实施,进一步Crizotinib使用方法提高癌痛治疗效果。

目的:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(Obstructive sleep apneahypopnea syndrome,OSAHS)是心血管疾病(Cardiovascular disease,CVD)的独立风险因素,其主要病理特征是慢性间歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia,CIH)。已有研究表明缺氧、缺血等因素会造成血管内皮损伤。内皮祖细胞(Endothelial progenitor cells,EPCs)是干细胞的一种,能够发挥血管损伤修复、新血管生成等功能。新近研究表明,富氢生理盐水(Hydrogen-rich saline,HRS)能改善内皮细胞功能,有助于抗氧化应激及治疗缺血再灌注损伤。既往研究表明,Sirtuin 3(SIRT3)的表达上调可通过抑制线粒体氧化损伤改善EPCs的再内皮化能力,从而改善更多高血压患者的心血管损伤,而HRS是否对CIH诱导的EPCs损伤具有保护作用,尚未见相关研究报道。基于此,本研究通过模拟OSAHS构建CIH下体外培养EPCs模型,研究HRS通过SIRT3/complex I/ATP通路对CIH诱导的EPCs功能的影响。方法:1.采用人外周血EPCs作为体外细胞实验的模型。常规培养作为空白对照组(Control组),对EPCs进行不同CIH循环干预,模拟OSAHS患者建立CIH的细AZD6738临床试验胞模型作为缺氧对照组(CIH组),建立EPCs单纯HRS干预作为阳性对照组(HRS组),CIH与HRS共同干预的细胞作为治疗组(CIH+HRS组),转染SIRT3 si RNA入EPCs,构建SIRT3敲低的EPCs模型,并进行CIH和HRS干预作为敲低SIRT3的治疗模型组(CIH+HRS+si-SIRT3组)。2.实时荧光定量聚合酶链反应(Real time quantitative reverse transcription-PCR,q RT-PCR)检测不同干预条件下各组EPCs中Sirtuin家族的m RNA水平。3.蛋白免疫印迹实验(Western blot,WB)检测不同干预条件下各组EPCs中SIRT3的蛋白水平。4.CCK-8实验方法检测0、5、10、12、15个CIH循环下EPCs的OD值,绘制细胞生长曲线,比较不同循环次数下各组的细胞增殖活性。5.集落增殖实验评价不同干预条件下各组细胞的增殖能力。6.划痕愈合实验评价不同干预条件下各组细胞的划痕愈合能力。7.Transwell小室实验检测不同干预条件下各组细胞的迁移能力。8.Matrigel基质胶方法检测不同干预条件下各组细胞的管形成能力。9.线粒体呼吸链复合体I/III(Mitochondrial respiratory chain complex I/III,Complex I/III)活性检测试剂盒(微孔法)评价不同干预条件下各组细胞的Complex I/III活性。10.线粒体膜电位检测试剂盒(JC-1)和ATP含量试剂盒分别评价不同干预条件下各组细胞的线粒体膜电位水平和ATP含量。结果:1.CCK-8实验检测结果:对EPCs进行不同CIH循环数干预后,12个CIH循环下EPCsprotozoan infections的活性较Control组明显降低(P=0.003),以此确定EPCs的CIH干预模型。2.q RT-PCR检测结果:CIH组SIRT3的m RNA表达水平较Control组明显降低(P=0.025),CIH+HRS组SIRT3的m RNA表达水平较CIH组明显升高(P=0.037)。3.Western blot检测结果:CIH组SIRT3的蛋白表达水平较Control组明显下降(P=0.027),CIH+HRS组SIRT3的蛋白表达水平较CIH组明显升高(P=0.039),CIH+HRS+si-SIRT3组SIRT3的蛋白表达水平较CIH+HRS组明显下降(P<0.0001)。4.集落增殖实验检测结果:CIH组的细胞增殖数较Control组明显减少(P=0.039),CIH+HRS组的细胞增殖数较CIH组明显增多(P=0.001),CIH+HRS+si-SIRT3组的细胞增殖数较CIH+HRS组明显减少(P=0.001)。5.划痕愈合实验检测结果:CIH组的划痕愈合率较Control组明显下降(P=0.005;P=0.014),CIH+HRS组的划痕愈合率较CIH组明显升高(P<0.0001;P=0.003),CIH+HRS+si-SIRT3组的划痕愈合率较CIH+HRS组明显下降(P<0.0001;P<0.0001)。6.Transwell迁移实验结果:CIH组的迁移细胞数较Control组明显减少(P=0.002),CIH+HRS组的迁移细胞数较CIH组明显增多(P=0.003),CIH+HRS+si-SIRT3组的迁移细胞数较CIH+HRS组明显减少(P<0.0001)。7.Matrigel基质胶管形成实验结果:CIH组管形成率较Control组明显下降(P=0.007),CIH+HRS组管形成率较CIH组明显升高(P=0.014),CIH+HRS+si-SIRT3组管形成率较CIH+HRS组明显下降(P=0.042)。8.Complex I和III活性检测结果:CIH组Complex I和III活性较Control组明显下降(P=0.005;P=0.002),CIH+HRS组线Complex I和III活性较CIH组明显升高(P=0.003;P=0.038),CIH+HRS+si-SIRT3组Complex I和III活性较CIH+HRS组明显下降(P=0.017;P<0.0001)。9.线粒体膜电位和ATP含量实验检测结果:CIH组线粒体膜电位和ATP含量较Control组明显下降(P=0.002;P=0.011),CIH+HRS组线粒体膜电位和ATP含量较CIH组明显升高(P=0.007;P=0.043),CIH+HRS+si-SIRT3组线粒体膜电位和ATP含量较CIH+HRS组明显下降(P=0.047;P=0.033)。结论:1.HRS干预改善了CIH诱导的EPCs增殖、迁移和管形成功能损伤以及线粒体功能下降。2.HRS干预逆转了CIH诱导的EPCs中SIRT3的表达下降。3.使用si RNA抑制SIRT3表达后,HRS对CIH诱导的EPCs损伤的改善作用消失,同时还抑制了下游complex I的活性和ATP的含量,提示HRS改善CIH诱导的EPCs损伤可能是由SIRT3/complex I/ATP通路介导的,为HRS应用于临床OSAHS患者的治疗提供有力的基础研究证据。

目的 探讨穿心莲内酯(AG)能否通过激活铁死亡中的SLC7A11/GPX4轴减轻脓毒症患者肠Dibutyryl-cAMP损伤。方法 将40只大鼠随机分为假手术组(sham组)、脓毒症组(CLP组)、AG低、中、高剂量组(5、10、20 mg/kg);HE染色观察肠道病理变化；ELISA法测定白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、肠脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、D-乳酸含量；以AG高剂量组(AG20组)探讨铁死亡机制，40只大鼠随机分为sham组、CLP组、铁死亡抑制剂(Fer-1)组、AG20+Ferbiocatalytic dehydration-1组；HE染色和透射电镜观察肠道病理变化；试剂盒测定氧化应激MDA、GSH水平和Fe~(3+)含量；Western blot检测溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、铁重链蛋白1(FTH-1)蛋白水平。结果 与sham组相比，CLP组小肠形态损伤严重，炎症水平、I-FABP及D-乳酸水平明显增高(均P<0.05),AG组逆转上述变化，且呈浓度依AM-2282细胞培养赖性(P<0.05)；与CLP组相比，AG20组及Fer-1组小肠病理损伤得到改善，MDA水平、Fe~(3+)含量降低，GSH含量升高，SLC7A11、GPX4、FTH-1蛋白表达升高(均P<0.05),AG20+Fer-1组病理损伤及氧化应激减轻，SLC7A11、GPX4、FTH-1蛋白表达升高更明显(均P<0.05)。结论 AG减轻脓毒症肠损伤的机制可能与铁死亡中的SLC7A11/GPX4轴激活有关。

目的Berzosertib说明书：探讨幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)阴性早期胃癌的临床病理特征。方法：回顾性收集2009—2021年解放军联勤保障部队第九八九医院平顶山医疗区和首都医科大学附属北京朝阳医院共计30例Hp阴性早期胃癌的临床资料，观察其组织形态学特征和免疫表型，并结合文献进行探讨。结果：30例患者的中位年龄58.5岁(范围21～80岁),男性13例，女性17例；胃上部13例，胃中部9例，胃下部8例；肿瘤中位直径11 mm(范围1～30 mm);按巴黎分型0-Ⅱa型9例，0-Ⅱb型7例，0-Ⅱc型14例。内镜检查18例病变发红，12例病变呈退色调或发白，均可见微血管结构和微表面结构异常；所有病例胃体及胃角黏膜可见规律排列的集合小静脉。黏膜内高分化腺癌18例，肿瘤呈腺管样及乳头状结构，腺体密集，排列紊乱；细胞呈立方形或柱状，核染色质增多，核极性丢失，多表达胃型黏蛋白。印戒细胞癌7例，癌组织全部由印戒细胞构成，癌细胞主要分布在黏膜中表层内；胃泌酸腺瘤(局限于黏膜内的胃底腺型胃癌)2例、胃底腺型胃癌2例和胃底腺黏膜型胃癌1例。肿瘤组织由轻度大小不等的分枝管状腺构成，除1例黏膜表面上皮局部是肿瘤性外，其余4例黏膜表面上皮全为非肿瘤性；细胞单层排列，核靠近基底侧，细胞核仅有轻度的不典型性。5例胃底腺肿瘤免疫组织化学染色胃蛋白酶原Ⅰ和H~+/K~+ATPase阳性，其中1例黏膜表面和深处的小凹型肿瘤细胞MUC5AC阳性。所有的病例癌旁胃黏膜大致正常，无萎缩、肠上皮化生和Hp。结论：Hp阴性早期胃癌是一组异质性疾病群体，组织学类型多样，常见的有管状腺癌和印戒细胞癌。管状腺癌多发生于老年人和胃中上部，印获悉更多戒细胞癌多发生于中青年人和ventral intermediate nucleus胃下部，胃底腺型肿瘤相对罕见。

本试验旨在探究鞣花酸（EA）对猪流行性腹泻病毒（PEDV）感染仔猪生长性能、血浆生化指标和血清抗氧highly infectious disease化功能的影响。选取30头健康的7日龄三元杂交（杜×长×大）哺乳仔猪，按体重相近原则随机分为对照组、PEDV组和PEDV+EA组，每组10个重复，每个重复1头猪。所有处理组仔猪每天正常饲喂液体代乳粉，为期11 d。试验前3 d为仔猪适应期，第4～10天（除第8天）给PEDV+EA组仔猪灌服以液体代乳粉为溶剂的EA，灌服剂量为20 mg/kg BW，其他处理组灌服等体积的液体代乳粉；第8天给PEDV组和PEDV+EA组仔猪灌服1mL 1×10~(6) TCID_(50)的PEDV病毒液；在第11天早上进行前腔静脉采血，随后屠宰取样。结果显示：与对照组相比，PEDV感染降低了仔猪平均日增重（ADG）（P<0.05），提高了仔猪腹泻腹泻指数（P<0.05），此外还提高了仔猪血浆尿素氮水平（P<0.05），降低了碱性磷酸酶活性、无机磷、高密度脂蛋白水平以及血清过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性（P<0.05）。与PEDV组相GSKJ4采购比，灌服EA提高了仔猪血浆总蛋白水平和血清SOD活性（P<0.05），降低了血浆总胆红素水平（P<0.05），但对仔猪ADG和腹泻指数selleck无显著影响。以上结果表明，EA对PEDV感染仔猪的蛋白合成代谢具有一定改善作用，并在一定程度上缓解了PEDV感染导致的仔猪氧化应激，同时具有保护肝脏作用。

目的:钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium-glucose cotransporter2,SGLT2)抑制剂是一种治疗2型糖尿病Fer-1使用方法(Diabetes mellitus type 2,T2DM)的新型降糖药物,同时在心脏和肾脏有明确保护作用,但其机制尚不明确。交感神经与心脏和肾脏有密切关系,但SGLT2抑制剂对其的影响存在争议。本文拟通过动物实验meta分析和临床试验研究SGLT2抑制剂对交感神经活性的影响。探讨达格列净对T2DM患者体重、体重指数(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、糖化血红蛋白(Hemoglobin A1c,Hb A1c)、胰岛功能、尿微量白蛋白(urine micro-albumin,m ALB)、尿肌酐(Urine Creatinine,UCr)、尿微量白蛋白/尿肌酐(m ALB/UCr,ACR)、左心室射血分数(left ventricle ejection fraction,LVEF)等方面的作用,并研究其与血清交感神经活性物质去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)和酪氨酸羟化酶Tyrosine hydroxylase,TH)的相关性。方法:1.第一部分meta分析:从中国知网、万方数据库、维普期刊资源数据库、Pub Med、Cochrane Library、Embase等数据库中检索SGLT2抑制剂与交感神经有关文献,并进行文献筛选,得到随机对照动物实验数据,用Rev Man5.3软件进行Meta分析,评价SGLT2抑制对交感神经的影响。检索语言限制为中文和英文,检索时限为建库至2023年1月28日。对于纳入文献有效结局指标包括其中之一:心肌NE水平、心肌TH水平、血浆NE水平、血浆TH水平、肾脏NE水平、肾脏TH水平、脂肪NE水平、脂肪TH水平。2.第二部分临床试验:对菏泽市牡丹人民医院2021年6月—2022年7月收治的100例T2DM患者进行研究,接受常规降糖药物(二甲双胍或阿卡波糖)治疗者为糖尿病组(50例),常规治疗基础上加用达格列净10 mg,1次/d为达格列净组(50例),治疗3个月,收集治疗前和治疗后临床资料和血清。收集治疗前和治疗后两组患者的体重、BMI、FBG、Hb A1c、空腹C肽、空腹胰岛素、餐后1h C肽、餐后1h胰岛素、餐后2h C肽、餐后2h胰岛素、m ALB、UCr、ACR、LVEF及血清。Elisa法检测患者血清中NE和TH水平,分析达格列净治疗后交感神经活性与心、肾及胰岛保护作用的相关性。结果:1.第一部分meta分析:经数据库检索获得文献659篇,达到纳入标准的有8篇动物实验(共371例动物),所录入的文献质量均较高。敏感性分析剔除Xuping Yang等研究后结果显示,相对于对照组,SGLT2抑制剂可显著降低NE、TH水平。亚Anti-human T lymphocyte immunoglobulin组分析提示,SGLT2抑制剂可以显著增加脂肪组织中NE、TH的水平;SGLT2抑制剂可显著降低心肌RAD001溶解度、肾脏、血清TH水平;达格列净、恩格列净可显著降低NE和TH水平。2.第二部分临床试验:(1)治疗3个月后,两组患者体重、FBG、Hb A1c、餐后1h胰岛素、餐后2h C肽、餐后2h胰岛素、m ALB、UCr、ACR、心功能指标LVEF治疗前后差值比较差异均有显著性。(2)交感神经活性指标检测显示,两组患者血清NE、TH水平治疗前后差值比较差异均有显著性。(3)相关性分析显示,治疗3个月后,达格列净组血清NE与餐后2h C肽呈负相关;达格列净组血清TH与m ALB、UCr、空腹C肽、餐后1h胰岛素、餐后2h C肽、餐后2h胰岛素、LVEF呈正相关。(4)多元线性回归结果提示,治疗3个月后,糖尿病组餐后2h胰岛素与Hb A1c呈负相关,达格列净组餐后2h胰岛素与FBG呈负相关,与TH呈正相关;糖尿病组UCr与Hb A1c呈正相关,达格列净组UCr与NE呈负相关;糖尿病组LVEF与Hb A1c呈正相关,达格列净组LVEF与Hb A1c呈正相关,与NE呈负相关。(5)达格列净组不同年龄阶段的血清TH水平有显著性差异。结论:1.第一部分meta分析:SGLT2抑制剂可抑制心肌、肾脏、血清交感神经活性,可增加脂肪组织中交感神经活性,且SGLT2抑制剂中达格列净、恩格列净抑制交感神经活性效果更为显著,其影响效果可能与交感神经的分布部位有关。2.第二部分临床试验:(1)在治疗3个月后,达格列净组患者心肾功能均得到改善,且在一定程度上抑制交感神经活性指标NE和TH水平。(2)达格列净组的交感神经活性指标NE、TH水平与心肾保护作用有一定的相关性,且达格列净组的不同年龄阶段的交感活性指标TH水平有显著性差异。(3)达格列净抑制交感神经活性可能会是其心肾保护作用的一个潜在机制,可能老年人获益更为显著。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种复杂的神经退行性疾病,AD的病理生理机制复杂,其发病机制仍未阐明,其病理特征主要是细胞外β-淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)沉积进而形成老年斑(senile plaques,SP)、细胞内过度磷酸化的Tau蛋白组成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)以及突触丢失等。淀粉样斑块和神经原纤维缠结在大脑中的沉积阻碍了大脑正常的认知功能,症状通常表现为记忆、思维、判断、行为和情绪的进行性变化,影响日常生活和社会自治。蜂王浆(Royal jelly,RJ)是工蜂咽下腺和上颚腺分泌的一种浅黄色或者乳白色的浆状物质。RJ作为一种具有悠久使用历史的功能保健食品具有多种药理学活性。本实验室前期研究已经证明RJ可以缓解高脂高胆固醇饮食诱导的散发性AD(Sporadic AD,SAD)和家族性AD(Familial AD,FAD)的进展。基于实验室的前期研究,本实验着重研究RJ对tau蛋白磷酸化和神经炎症的影响,并进一步探究RJ中的标志性物质10-羟基-2-癸烯酸(10-HDA)对AD的作用及其机制。主要研究结果如下:1.RJ对AD模型的影响及Gefitinib浓度其机制研究RJ是一种具有多种生理药理活性的蜂产品。本研究中,我们以冈田酸(okadaic acid,OA)诱导的小鼠为模型研究了RJ对与AD相关的神经病理的作用以及机制。结果表明,RJ连续处理30d可以显著减少AD小鼠大脑中tau蛋白的磷酸化水平。RJ可通过抑制氧化应激进而减轻由caspase引起的神经元凋亡,并可通过抑制胶质细胞的过度激活,来改善小鼠认知和记忆。这些结果为RJ应用于AD的预防和治疗提供了一定blood lipid biomarkers科学依据。2.RJ抗AD组分筛选我们先前的研究发现RJ在细胞模型和小鼠模型中具有抗tau过磷酸化的作用,但其发挥作用的有效成分尚不清楚。为此,我们利用HPLC和GC测定了RJ冻干粉中的糖类、脂类含量,用凯氏定氮法和BCA法测定了蛋白质含量和水溶性蛋白含量,同时分离纯化出RJ中主要的三种蛋白:MRJP1,MRJP2和MRJP3s。通过FRAP和ABTS测定体外抗氧化能力,发现经碱性蛋白酶水解8h后的产物表现出最高的抗氧化活性。在细胞模型上筛选了RJ中三种脂质和三种蛋白质,发现10-HDA、10-HDAA和MRJP1是有效成分。3.10-HDA对AD细胞模型的作用及其机制研究10-HDA在体外对OA诱导的tau蛋白过磷酸化有减轻作用,10-HDA通过caspase信号通路抑制OA诱导的神经元凋亡,转录组测序分析发现10-HDA可能通过调控NF-κB和m TOR信号通路发挥神经保护的作用。代谢组分析发现10-HDA可能通过影响花生四烯酸代谢通路发挥抗氧化和抗炎的作用。此外,我们的研究数据表明10-HDA通过游离脂肪酸受体GPR120减轻HMC3人小胶质细胞的神经炎症,为10-HDA在AD的预防方面的应用提供一定的理论依据。4.10-HDA对AD体内模型的影响及其机制研究10-HDA在体内能抑制tau蛋白的过磷酸化和减少Aβ的沉积,改善AD小鼠的认知功能。10-HDA可能通过提高机体抗氧化能力,抑制小胶质细胞过度激活引起的炎症损伤和调节神经递质水平、肠道微生物构成来起到神经保护的作用。10-HDA可能是一种很有前途的AD治疗药物。综上所述,本文利用OA诱导的AD模型研究了RJ对tau蛋白磷酸化的作用及其机制,并进一步探究了10-HDA对AD体内外模型的影响VX-661浓度及其分子机制,为RJ和10-HDA应用于AD的预防领域提供了科学依据。