DUB信号通路

白藜芦醇（RSV）是一种存在于葡萄、浆果、花生等植物中的天然多酚类化合物。RSV具有多种生物学活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗衰老等，并对神经系统具有保护作用。阿尔茨海默病（AD）GSI-IX是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征主要为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、炎症反应、氧化应激、细胞自噬功能受损及细胞凋亡等。研究表明，RSV可以通过多种机制发挥heme d1 biosynthesis神经保护作用，本文主要从其作用机制方面进行综述。(1)减少Aβ沉积：RSV可降低淀粉样前体蛋白的表达，直接结合单体和纤维状Aβ，选择性地将可溶性寡聚物和纤维状β-淀粉样物质改造成无毒形式，同时降低原纤维的长度和数量，延长Aβ的合成，刺激SIRT1的活性减少Aβ的产生。(2)减少细胞凋亡：RSV可增强SIRT1作用，减少聚[ADP-核糖]聚合酶1(PARP-1)的切割，提高细胞抗凋亡活性，还可减少细胞凋亡相关基因Bax和胱天蛋白酶3的表达，并增加Bcl-2的表达，增强神经元的存活能力。(3)抗炎症反应：RSV可以抑制小胶质细胞促炎型M1极化和激活抗炎型M2极化，同时保护血脑屏RepSox核磁障完整性降低神经炎症水平。(4)抗氧化应激：RSV具有活性氧清除能力，其可通过血脑屏障，增强抗氧化酶活性，抑制iNOS的产生，下调Aβ诱导的脂质过氧化和血红素加氧酶-1(HO-1)，阻止铜离子、铁离子、锌离子介导的ROS产生。(5)减轻神经元自噬功能受损：RSV促进SIRT1的表达和激活，抑制早衰素（PSEN1）的表达，恢复正常的细胞自噬，还可激活AMPK，抑制mTOR表达并诱导细胞自噬。综上所述，RSV可以通过减少Aβ沉积、抗炎症反应、抗氧化应激、减轻神经元自噬功能受损及抑制细胞凋亡等途径发挥神经保护作用。本文对白藜芦醇在AD的神经保护作用进行综述，以期为其临床应用及研究提供参考。

目的 分析CC趋化因子配体20(CCL20)联合癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)724对幽门螺杆菌(Hp)感染相关胃癌前病变(PLGC)的诊断价值。方法 选取2020年1月-2021年12月于山西省汾阳医院消化内科就诊的300例慢性萎缩性胃炎(CAG)合并Hp感染患者作为研究对象，根据是否存在PLGC分为研究组(CAG合并PLGC,81例)和对照组(CAG未合并PLGC,219例)。对两组患者的临床资料和入院时的血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17(G-17)、CEA、CA724、CCL20进行检测。采用受试者工作特征(ROC)曲线对实验室指标诊断PLGC的价值进行分析。结果 研究组患者的血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低于对照组(P<0Baf-A1 IC50.05),血清CEA、CA724、CCL20均高于对照组(P<0.05);CEA、CA724、CCL20是Hp感染患者PLGC的影响因素(P<0.001);ROC曲线分析结果显示，血清CEA、CA724、CCL20水平诊断PLGC的ROC曲线下面积(AFlow CytometersUC)分别为0.756、Puromycin溶解度0.705、0.804(P<0.05),CCL20的灵敏度最高(96.30%),CA724的特异度最高(95.43%),当将三者联合检测时，AUC为0.915,灵敏度和特异度分别为91.36%和87.67%。结论 血清CCL20、CEA、CA724水平的升高与Hp感染CAG患者发生PLGC具有相关性，这三种标志物水平对于辅助诊断Hp感染相关PLGC均具有一定的价值，将三者联合检测时可提高诊断效率。

奶业是畜牧业最重要的经济产业之一,乳腺炎是奶牛生产中最常发生的疾病,奶牛乳腺炎的发生严重影响奶牛生产中的乳品质和乳产量。造成乳腺炎的原因有病原体感染、环境管理和奶牛个体原因等,通常以病原体感染为最易发病诱因,以大肠杆菌为首的多种革兰氏阴性菌是乳腺炎的致病菌,革兰氏阴性菌外壁的脂多糖(LPS)是一种细胞内毒素,会导致炎症的产生。持续长期的炎症反应会使乳腺小叶受到损伤、炎性细胞浸润、乳腺上皮细胞增生和乳腺淋巴结肿大,情况严重时会导致乳腺组织坏死和萎缩,直至泌乳功能丧失。同时,乳汁中会出现絮状沉淀和异味,并伴随着乳汁中体细胞含量增多,导致奶牛产奶量降低、乳品质变差和治疗成本提升,甚至过早淘汰母牛,造成巨大的经济损失。治疗奶牛乳腺炎的有效手段是使用抗生素,但由于近年抗生素的过度使用产生大量负面影响,使用天然无害的抗生素替代物成为了研究的热点和公众关注的焦点。天然提取物大蒜素(Allicin)是大蒜中含硫有机化合物,具有多种药理学作用,例如抗氧化、抗菌和Gefitinib-based PROTAC 3抗癌等,也有研究证明其具有抗炎的作用。因此,本研究旨在探讨大蒜素对LPS诱导的奶牛乳腺上皮细胞炎症的影响及机制。本研究利用LPS对奶牛乳腺上皮细胞系(MAC-T)进行处理,用以构建奶牛乳腺炎的体外炎症模型,通过外源性添加大蒜素的方式,来探究大蒜素对LPS引起的细胞炎症的保护作用及作用机制,此外,本研究还利用小鼠构建了体内乳腺炎模型,探究大蒜素对小鼠乳腺炎的影响。通过实时荧光定量PCR(RT-q PCR)、蛋白质印迹法(Western blot)和苏木精&伊红染色(H&E)等方法研究大蒜素对乳腺炎症反应的影响。结果表明:1.用10μg/m L的LPS处理奶牛乳腺上皮细胞,细胞活力不会发生变化,并且10μg/m L的LPS会提高细胞中炎性细胞因子的水平,RT-q PCR检测显示肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素8(IL-8)的m RNA表达量显著上升,说明成功构建了奶Criegee intermediate牛乳腺上皮细胞炎症模型。2.在奶牛乳腺上皮细胞炎症模型中添加2.5μM大蒜素,可以显著抑制因LPS诱导而提高的炎性细胞因子水平,RT-q PCR检测结果显示,TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的m RNA表达量以及Nod样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体活化程度都因添加大蒜素而显著降低。3.为了进一步探究大蒜素发挥抗炎作用的机制,本实验研究了大蒜素对LPS激活的TLR4-NF-κB信号通路的影响。大蒜素降低了ToCH-223191临床试验ll样受体4(TLR4)的m RNA表达和蛋白水平,并抑制了核因子kappa B p65(NF-κB p65)、核因子kappa B抑制蛋白α(IκB-α)的磷酸化。说明大蒜素通过抑制LPS诱导的TLR4-NF-κB信号通路的激活和NLRP3炎性小体的活化,来减少炎性细胞因子的产生。4.在小鼠乳腺炎模型中,大蒜素可以缓解LPS造成的乳腺组织病理学损伤,说明大蒜素在体内具有缓解炎症的作用,同时大蒜素通过降低乳腺中髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性及炎性细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8的产生来发挥抗炎作用。综上所述,本研究发现大蒜素通过抑制TLR4-NF-κB通路和NLRP3炎性小体的活化,从而保护MAC-T细胞免受LPS诱导的炎症反应的影响,并且大蒜素对LPS诱导的小鼠乳腺炎也具有缓解作用。综合体外和体内的实验结果说明,大蒜素能够有效抵御LPS对乳腺造成的损伤,为大蒜素成为替代抗生素治疗奶牛乳腺炎的潜在药物提供理论支持。

目的：探讨木油调和双料喉风散联合局部氧疗治疗新生儿尿布皮炎的临床疗效。方法：选取2022年1—10月在本院确诊的56例尿布皮炎新生儿，利用随机数字表更多法将所有患儿分成对照组及观察组，各28例。对照组外涂莫匹罗星软膏，观察组接受木油调和双料喉风散喷疗以及局部氧疗，均持续治疗5d。比较两组疗效、治疗前后皮损面积评分、治疗后皮炎分度情况以及红斑消退时间、糜烂消退时间和痊Universal Immunization Program愈时间。结果：观察组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗2d、3d和5d后，观察组患儿皮损面积评分明显低于对照组(P<0.05)。治疗后，观察组患儿尿布皮炎的严重程度明显低于对照组(P<0.05)。观察组患儿红斑消退时间、糜烂消退时间及痊愈时间均明显短于对照组(P<0.05)。结论：木油调和双料喉风散联合局部氧疗治疗新生儿尿布皮炎可明显提升临床疗效，改善患儿皮肤损伤情况，KD025小鼠减轻皮炎症状，并能显著缩短治愈时间。

目的 探讨围绝经期与绝经后女性雄激素浓度对情绪障碍及性功能障碍的影响。方法 募集2022年1月至2022年12月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊Cephalomedullary nail的280例40～65岁女性，包括绝经前76例、围绝经期84例和绝经后120例，测量身高、体质量、血压、腰围、臀围等指标，进行包括情绪障碍和性功能障碍等绝经相关症状的问卷调查。将围绝经期及绝经后女性分为情绪障碍组及对照组，性功能障碍组及对照组，采用化学发光免疫法检测血清卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇、孕酮、催Blebbistatin分子式乳素浓度，采用液相色谱串联质谱法检测血清性激素结合球蛋白、总睾酮、游离睾酮、生物活性睾酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮浓度。结果 与绝经前相比，围绝经期与绝经后女性的血清游离睾酮、生物活性睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮、硫酸脱氢表雄酮浓度显著降低(P<0.05),但这些激素浓度在围绝经期与绝经后女性中差异无统计学意义(P> 0.05);与绝经前相MK-1775使用方法比，围绝经期与绝经后女性血清总睾酮浓度稍降低，但差异无统计学意义((P> 0.05);围绝经期与绝经后女性情绪障碍与血清总睾酮浓度降低有关(P<0.05),性功能障碍与血清硫酸脱氢表雄酮浓度降低有关(P<0.05)。结论 围绝经期与绝经后女性多种雄激素浓度下降，情绪障碍与血清总睾酮浓度降低有关，性功能障碍与血清硫酸脱氢表雄酮浓度降低有关。

目的 调查系统性红斑狼疮患者的生活质量现状及其影响因素，利用WilsonCleary模型分析各影响因素对系统性红斑狼疮患者生活质量的作用路径。方法 选取云南省第一人民医院风湿免疫科2021年12月—2022年6月收治的207例系统性红斑狼疮患者，使用患者一般情况调查表、中文版慢性病治疗功能评估-疲劳量表、Morisky服药依从性量表、医院用焦虑抑郁量表、SF-12生活质量量表及系统性红斑狼疮疾病活动性评分（SLEDAI-2000）进行调查。使用SPSS、AMOS软件进行统计分析。结果 本组患者SLEDAI-2000得分7.55±4.86分，疲劳得分39.44±7.62分，焦虑得分5.43±3.63分，抑郁得分3.95±3.36分，服药依从性得分7.10±1.20分，生活质量得分56.83±19.17分。疲劳对生活质量有直接正向预测作用（β=1.516,P<0.05）；抑郁对生活质量有直接负向预测作用（β=-1.030,P<0.05）；年龄对生活质量具有直接负向预测作用（β=-0.154,P<0.05）,SLEDAI-2000评分通过疲selleck激酶抑制剂劳对生活质量有间接负向预测作用（β=-0.477,P<0.05）；焦虑通过疲劳、抑郁对生活质量有间接负向预测作用（β=-1.277、-0.633,P<0.05）；服药依从性通过SLEDAI-2000评分和疲劳对生活质量有间接正向预测作用（β=0.414,P<0.05），病程通过服药依从性、SLEDAI-2000评分和疲劳对生活质量有间接负向genetic regulation预测作用（β=-0.096,P<0.05）。结论 随着年龄的增长与病程的延长，SLE患者生活质量会逐渐下降。对于改善SLE患者生活质量，提升NN2211细胞培养服药依从性是前提，SLE病情活动是首要改善指标，疲劳和抑郁是重要指标，焦虑位居其次。

目的 探讨川陈皮素调节Ras同源基因家族成员A(RhoA)/Rho相关的卷曲螺旋激酶（ROCK）信号通路对妊娠高血压（PIH）大鼠内皮功能障碍的影响。方法 取SD大鼠雌雄合笼制备孕鼠，通过灌胃N-硝基-左旋精氨酸甲酯（L-NAME）构建PIH大鼠模型，随机分为模型组、川陈皮素低剂量（3.6 mg/kg）组、川陈皮素高剂量（7.2 mg/kg）组、川陈皮素高剂量（7.2 BI 10773体外mg/kg）+溶血磷脂酸（LPA）(RhoA/ROCK信号激活剂，1 mg/kg)组，每组均10只孕鼠，另取10只孕鼠灌胃等剂量生理盐水设为对照组，采用川陈selleckchem Pidnarulex皮素和LPA分组处理后，测量各组大鼠血压；检测各组大鼠24 h尿蛋白含量并以H-E染色检测其肾组织与胎盘组织病理形态；以酶联免疫吸附测定（ELASA）法检测各组大鼠血清内皮功能生物标志因子内皮素1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮（NO）与炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素（IL）-6、IL-17水平；以免疫印迹法检测各组大鼠胎盘组织RhoA/ROCK通路相关蛋白表达。结果 与对照组比较，模型组大鼠肾组织与胎盘组织形态发生严重病理损伤，收缩压、舒张压、平均动脉压、24h尿蛋白含量、血清MEM modified Eagle’s mediumET-1、TXB2、TNF-α、IL-6与IL-17水平、胎盘组织RhoA、ROCK1与ROCK2蛋白表达升高（P<0.05），血清NO水平降低（P<0.05）；与模型组比较，川陈皮素低剂量组、川陈皮素高剂量组大鼠肾组织与胎盘组织形态病理损伤均减轻，收缩压、舒张压、平均动脉压、24 h尿蛋白含量、血清ET-1、TXB2、TNF-α、IL-6与IL-17水平、胎盘组织RhoA、ROCK1与ROCK2蛋白表达均降低（P<0.05），血清NO水平均升高（P<0.05），且高剂量川陈皮素作用更强；LPA可减弱川陈皮素对PIH模型大鼠的作用。结论 川陈皮素通过抑制RhoA/ROCK信号激活而抑制PIH大鼠炎症，从而改善大鼠内皮功能障碍，并减轻其肾脏及胎盘组织损伤，最终缓解大鼠高血压症状。

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种人和动物均可发生的慢性非特异性肠道疾病,其典型症状为腹泻、黏液脓血便、腹痛等,该病发作反复,难以治愈。长期的炎症、溃疡病变会增加患者患结肠癌的风险,给生命安全带来严重威胁。目前UC的病因尚未完全明确,可能与遗传易感性、肠道屏障受损、免疫紊乱、环境因素等有关,这使得UC的治疗变得更加复杂和困难。西药的治疗主要以控制炎症和缓解临床症状为主,但普遍存在停药后易复发、副作用大等问题。因此,寻求更有效且副作用小的UC治疗手段意义重大。中医药是人类宝贵的药用资源,以丰富的治疗靶点、灵活的治疗方法和毒副作用小而著称,有望为UC的治疗提供新的方案。拳参(Bistortae Rhizoma,BR)为蓼科植物拳参(Polygonum bistorta L)的干燥根茎,已被广泛应用于医药领域。据现代科学研究表明,拳参具有抗病原微生物、抗肿瘤、抗氧化和抗炎等药理作用。这些药理作用表明,拳参可能对治疗UC症状产生积极的治疗效果,因此值得进一步研究和探索。目前,尚缺乏更多拳参水提液治疗UC的证据,因此,有必要系统研究拳参水提液治疗溃疡性结肠炎的作用效果及相关机制。本研究分为三个部分,如下所述:试验一拳参水提液对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用研究。本试验旨在观察拳参水提液对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的UC小鼠模型的炎症因子及肠道机械屏障的影响,探究拳参水提液对UC的治疗效果。40只BALB/C小鼠随机分为正常组(NC组)、模型组(DSS组)、阳性组(SASP组)、拳参水提液高、低剂量组(HBR和LBR组),每组8只。试验持续14 d,除NC组小鼠自由饮用PBS外,其余小鼠在0-7 d均饮用3.5%的DSS进行UC模型的构建,8-14 d饮用PBS,SASP、LBR和HBR组每天分别灌胃柳氮磺吡啶(SASP)和拳参水提液,观察拳参水提液对UC小鼠的治疗效果。结果显示:与NC组相比,DSS组小鼠DAI评分升高,结肠长度显著减短,结肠黏膜层存在大量炎症细胞浸润,血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A、IL-23A、MPO的含量显著升高,IL-10的含量显著降低,结肠组织Occludin蛋白的表达量显著下调(P<0.05)。与DSS组相比,SASP组小鼠的DAI评分降低,结肠长度显著提升,黏膜层仍见炎症细胞浸润,血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17A、IL-23A、MPO的含量显著降低(P<0.05);LBR组小鼠的DAI评分降低,结肠长度显著提升,黏膜下层可见少量炎症细胞浸润,血清中IL-1β、IL-17A、IL-23A的浓度显著下降(P<0.05);HBR组小鼠的DAI评分降低,结肠长度显著提升,黏膜层仅见个别炎症细胞浸润,血清中TNF-α、IL-1β、IL-17A、IL-23A、MPO的含量显著降低,IL-10的含量显著上调,Claudin-1和Occludin的蛋白表达量显著升高(P<0.05)。结论:拳参水提液对DSS诱导的溃疡性结肠具有较佳的治疗效果,其治疗机制可能与抗炎、抗氧化和提高肠道机械屏障有关。试验二网络药理学预测拳参水提液治疗UC的作用机制及初步验证。本试验旨在采用网络药理学的方法探究拳参水提液治疗UC的作用机制,并进行初步试验验证。采用UHPLC-QE-MS鉴定拳参水提液的中药成分,并通过文献检索、TCMSP、Swiss Target Prediction获取药用成分及相关靶点,Gene Cards检索UC相关靶点。使用Venn在线工具获取拳参水提液治疗UC的潜在靶点,String数据库构建潜在靶点的蛋白互作网络,并对互作蛋白较多的靶点进行分子对接。使用David对潜在靶点进行GO功能和KEGG信号通路的富集分析,并提取结肠组织蛋白,进行Western Blot试验,对信号通路的关键蛋白进行初步验证。结果显示,自拳参水提液中共鉴定到380种药用成分,其中59种药用成分被纳入研究,对应337个药用靶点。Gene Card检索到UC相关靶点804个,通过Venn在线工具获得118个拳参水提液治疗UC的潜在靶点。蛋白互作网络显示AKT1、TNF、TP53、ALB、STAT3可能在拳参水提液治疗UC中充当更重要的作用靶点,分子对接结果显示上述靶点与大多数对应的药用成分均可以一定程度的结合。GO功能富集分析共获得775条相关条目,潜在靶点分布于细胞的各个位置,多数靶点执行结合蛋白、结合金属离子等功能,可对基因表达、细胞增殖和RNA聚合酶II启动子的转录进行正向调节等生物学过程。KEGG富集分析共获得141条信号通路,其中PI3K-AKT信号通路、MAPK信号通路富集、TNF信号通路富集程度较高,可能是拳参水提液治疗UC的主要作用机制。Western Blot结果显示拳参水提液可以显著下调UC小鼠结肠中p-AKT1、凋亡蛋白Bax的蛋白表达水平,上调抗凋亡蛋白Bcl2的蛋白表达(P<0.05)。以上结果表明,拳参水提液可能通过抑制PI3-Akt信号通路的过度激活抑制细胞凋亡,发挥治疗UC的药效。试验三拳参水提液对UC小鼠肠道菌群多样性及短链脂肪酸的影响。本试验旨在探究拳参水提液对UC模型小鼠肠道菌群及短链脂肪酸的影响。将24只BALB/C随机分为正常组(NC组)、阳MC3供应商性组(SASP组)、模型组(DSS组)和拳参高剂量组(HBR组),每组6只。NC组自由饮用蒸馏水,其余小鼠在0-7 d饮用DSS构建UC模型,8-14 d饮用PBS,SASP、LBR和HBR组每天分别灌胃柳氮磺吡啶(SASP)和拳参水提液。试验结束后,采用16Sr RNA高通量测序对小鼠结肠肠道菌群进行多样性分析,GC-MS法检测正常组(NC组)、模型组(DSS组)和拳参高剂量组(HBR组)的结肠内容物短链脂肪酸(SCFAs)含量。16Sr RNA测序结果显示:与正常组小鼠相比,模型组和SASP组小鼠肠道Microtubule Associat抑制剂菌群的多样性和丰度降低,其中以SASP组最低,组内均匀度较差;经拳参水提液干预后,小鼠肠道菌群的多样性和丰度提升,组内均匀度较高。LEFSE分析显示DSS组显著富集致病菌丹毒丝梭菌属(erysipelatoclostridium)和支原体属(mycoplasma)(P<0.05),HBR组显著富集产丁酸菌震颤杆菌属(Oscillibacter)、鼠肠单胞菌属(Intestinimonas)和产乙酸菌Lachnoclostridium、马文布赖恩特菌属(Marvinbryantia)(P<0.05)。SCFAs测定结果显示,与NC组相比,DSS组小鼠结肠内容物中的丙酸、丁酸、戊酸、异丁酸、异戊酸的含量显著下降(P<0.05);经拳参水提液干预后,小鼠结肠内容物中异丁酸、丁酸、异戊酸、戊酸、己酸的含量显著上升(P<0.05)上述结果表明,拳参水提液可能通过调节肠道菌群,提高益生Fluoroquinolones antibiotics菌并降低致病菌的丰度,提高SCFAs的含量发挥治疗溃疡性结肠炎的药效。

目的:探讨原发性青光眼患者外周血红细胞体积分布宽度(RDW)水平与视神经损伤的关系。方法:采用回顾性病例观察研究法。收集2018-01/2021-12在我院就诊的原发性青光眼患者187例作为观察组,根据平均视野缺损(MD)值将原发性青光眼患者分为轻度组(MD≤6d B)、中度组(612d B)三个亚组。并且选取selleckchem Erastin同时期在我院就诊的年龄相关性白内障患者187例作为对照组。收集两个组纳入对象的社会人口学信息、血常规资料和眼科检查资料,整理并分析两个组RDW水平的差异以及RDW与原发性青光眼患者眼部参数:主要有眼压、颞上方(TS)、颞侧(T)、颞下方(TI)、鼻下方(NI)、鼻侧(N)、鼻上方(NS)和全周平均值(G)的RNFLT、平均视野缺损(MD)、视野指数(VFI)、模式标准差(PSD)、眼轴长度(AL)、前房深(ACD)、中央角膜厚度(CCT)之间的关系。结果:原发性青光眼组平均RDW水平(13.21±0.86)高于对照组(12.95±1.13),(P<0.05),且重度组RDW水平显著高于轻度组和中度组(P<0.001),差异有统计学意义;Pearson相关性分析显示,RDW与原发性青光眼组的TS(r=-0.167,P=0.022)、T(r=-0.165,P=0.024)、TI(r=-0.214,P=0.003)方位的RNFLT、VFI(r=-0.302,P<0.01)呈负相关、与MD(r=0.297,P<0.001)呈正相关;RDW与其他眼部参数均无相关性(P>0.05);采用多重线性回归分析RDW分别与POAG组和PACG组患者眼部参数间的关系,显示RDW水平与PACG组的TS(β=-12.417,t=-2.303,95%CI:-23.067～-1.766,P=0.023)、T(β=-6.563,t=-2.034,95%CI:-12.936～-0.190,P=0.04Epimedium koreanum4)、TI(β=-17.670,t=-3.191,95%CI:-28.608～-6.731,P=0.002)三个方位的RNFLT呈现负相关关系;CL 318952价格与POAG组的各眼部参数间均无相关性。结论:本研究提示原发性青光眼患者RDW水平高于对照组,且RDW水平与PACG视神经损伤程度有关,认为RDW水平有望成为评估PACG病情进展情况的指标。

近年来,由于细菌感染问题日益严重,导致抗感染药物的需求不断增加。临床上常用的抗生素主要有青霉素类、喹诺酮类、头孢菌素类、四环素类,其中头孢菌素类因其抗菌谱广、抑菌效率高、不良反应少、细胞毒性低等特点,被广泛应用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、白喉杆菌、肺炎杆菌以及化脓性链球菌引起的感染性疾病。目前,头孢菌素类抗生素的研发具有广阔的发展前景与市场潜力。(6R,7R)-3-羟基-8-氧代-7-[(苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸Etoposide供应商二苯基甲酯(CBG)是当前合成头孢菌素类抗生素的关键中间体,也是研究开发其新型衍生物的重要中间体。针对现有CBG生产工艺存在的原料成本高,毒性大,生产工艺复杂,反应条件苛刻,副产物多且难分离等问题,本文优化了CBG的合成路线,旨在开发一条成本低、副产物少、收率高的工艺路线。本文以工业易得的青霉素G钾盐(PGK)为起始原料,以二苯甲酮腙(BPH)为酯化剂,代替传统工艺的二苯甲醇、对甲氧基氯苄和氯甲酸三氯乙基酯;以过氧乙酸(PAA)为氧化剂,代替3-氯过氧苯甲酸、高碘酸及高碘酸钠、臭氧、过氧化氢等,实现酯化氧化一锅法合成3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰胺基)-7-氧代-4-亚砜-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(I),不仅降低了生产成本,避免了无水操作工艺,而且反应条件温和,后处理简单。化合物I在亚磷酸三甲酯作用下进行开环反应,得到2-(3-苄基-7-羰基-4-噻-2,6-二唑双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-甲基-3-丁烯酸二苯甲酯(II),反应过程中选择了甲苯和1,2-二氯乙烷(DCE)的混合溶剂代替单一溶剂甲苯,不仅降低了开环反应温度,而且避免了化合物II在高温下分解,有利于提高开环反应收率。然后,化合物II经过一系列臭氧化、还原、磺酰化、烯胺化得到2-(3-苄基-7-羰基-4-噻-2,6-二唑双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-3-吗啉基-2-丁烯酸二苯甲酯(III)。在臭氧化过程中,选择甲醇(Me OH)和二氯甲烷(DCM)的混合溶液代替单一烷烃类溶剂,Me OH的加入可抑制多聚臭氧化合物的生成;在还原反应过程中,选用低毒的亚磷酸三甲酯代替高毒的二甲硫醚作为还原剂,降低了生产安全控制成本;在磺酰化反应过程中,选用对甲苯磺酰氯代替甲基磺酰氯,极大提高了反应效率和选择性,降低了副反应的发生;在烯胺化反应过程中,以N-甲基吗啉和吗啉分别作为缚酸剂和烯胺化试剂。最后,化合物III经过溴代反应、水解环合得到目标产物CBG。在溴代反应过程中,用DCM将溴稀释,降低溴的浓度,从而减少副反应的发生;选用喹啉作为缚酸剂代替2,4-二甲基吡啶,降低了CBG的生产成本。在以上改进工艺路线过程中,本论文通过单因素变量法系统研究了反应物的物质的量比、反应温度、时间、溶剂配比、反应浓度以及还原剂、溴代试剂和缚酸剂的种类等对化合物I-III及CBG收率的影响,最终确定了最佳工艺条件如下:(1)考察了PGK、BPH与PAA的物质的量比、反应时间及反应温度对化合物I收率的影响,研究结果显示,当n(PGK):n(BPH):n(PAA)=1:1.15:2.5,在5℃下反应3 h后,得到化合物I的收率最高,达到了93.2%。(2)考察了化合物I与亚磷酸三甲酯的物质的量比、溶剂配比和反应时间对化合物II收率的影响,当n(I):n(亚磷酸三甲酯)=1:1.4,V(甲苯):V(DCE)=1:1.5时,回流反应6 h后,化合物II的收率最高,达到了90.8%。(3)考察了反应温度、溶剂配比、还原剂的种类及用量、磺酰化试剂对甲苯磺酰氯用量、烯胺化试剂吗啉的用量和缚酸剂的种类对化合物III收率的影响,当V(Me OH):V(DCM)=1:5,在-60℃下,化合物II经臭氧化40 min后,加入亚磷酸三甲酯作为还原剂,且n(II):n(亚磷酸三甲酯)=1:1.2,在0℃下反应20 min后,萃取,加入对甲苯磺酰氯进行磺酰化,且n(II):n(对甲苯磺酰氯)=1:1.1,在-5℃下反应20Keratoconus genetics min后,选择N-甲基吗啉作为缚酸剂,吗啉作为烯胺化试剂,且n(II):n(N-甲基吗啉):n(吗啉)=1:2.1:1.1,在0℃下反应3 h后,得到化合物III的收率最高,达到了79.1%。(4)考察了溴代试剂种类、用量及浓度、反应温度、缚酸剂种类对CBG收率的影响,当以喹啉作为缚酸剂,溴为溴代试剂,并经DCM稀释至0.035 g/m L,且n(III):n(喹啉):n(溴)=1:1:1.1,在-15℃下反应1 h后,加入甲醇和8%硫酸溶液,且n(III):n(硫酸)=1:0.6BI 10773供应商8,在25℃下反应20 h后,得到CBG的收率最高,达到了90.3%。本论文以PGK为起始原料计该工艺合成CBG的总收率为60.4%,高于当前工业化生产总收率55.7%。优化后的工艺,采用一锅法发生酯化和氧化反应得到化合物I,缩短了反应时间,避免了酯化反应的无水条件、价格较高的氧化剂以及催化剂的使用,使得后处理简单、成本降低。在化合物I经过开环反应制备化合物II的过程中,选用混合溶剂,降低了反应温度,提高了收率。化合物II的臭氧化反应采用混合溶剂,抑制了副反应的发生;亚磷酸三甲酯作为还原剂,降低生产安全控制成本;用对甲苯磺酰氯进行磺酰化反应,极大提高了反应效率和选择性,减少了副反应的发生。化合物III溴代反应使用喹啉作为缚酸剂,降低了成本;用DCM将溴稀释,降低溴浓度以减少副反应的发生。该论文对于CBG工艺路线的的优化为工业生产提供了研究基础和实验依据。