DUB信号通路

【目的】研究和厚朴酚(honokiol, HNK)对镉(Cd)暴露引起动物肾脏损伤的保护作用。【方法】选取48只体重相近(61.05 g±2.00 g)、健康状况良好的1日龄三黄鸡随机分为4组，每组3个重复，每个重复4只。对照组饲喂基础饲粮，Cd组在基础饲粮中添加70 mg/kg氯化镉，HNK组在基础饲粮中添加400 mg/kg HNK,联合处理组(HNK+Cd组)在基础饲粮中添加70 mg/kg氯化镉和400 mg/kg HNK,试验期30 d。【结果Ferroptosis抑制剂】与对照组相比，Cd组鸡肾脏中Cd含量、血清中尿酸(uric acid, UA)及肌酐(creatinine, CREA)含量均极显著升高(P<0.01),肾脏肾小囊腔隙增大，凋亡细胞数增多，肾组织中SAHA分子式硒(Se)、铁(Fe)、锰(Mn)含量均极显著降低(P<0.01),锌(Zn)、铜(Cu)含量均极显著升高(P<0.01);HNK组鸡肾脏Zn、Fe含量极显著或显著升高(P<0.01;P<0.05),Cd、Se、Cu、Mn含量及血清UA、CREA含量均无显著差异(P>0.05)。与Cd组相比，HNK+Cd组鸡肾脏Cd、Cu、血清UA含量均显著降低(P<0.05),CREA含量下降但差异不显著(P>0.05),肾脏中Se、Zn、Fe、Mn含量显著升高(P<0Xenobiotic metabolism.05),肾小管细胞损伤得到缓解、凋亡细胞数量有所减少。【结论】HNK可降低Cd在肾脏中的蓄积，减少肾脏组织凋亡细胞数，并缓解肾脏组织损伤，改善鸡体内微量元素代谢紊乱情况，增强鸡体质。

目的：探讨环孢素（CsA）联合激素治疗抗M型磷脂酶A2受体（PLA2R）阳性膜性肾病（MN）的效果。方法：将吴川市人民医院2018年5月—2021年5月收治的61例PLA2R阳mediastinal cyst性MN患者按照随机数表法分为对照组和观察组，两组均接受醋酸泼尼松片治疗，在此基础上，对照组30例给予环磷酰胺治疗，观察组31例给予CsA治疗。观察两组的临床疗效、肾功能、免疫功能及不良反应发生率。结果：观察组总有效率（93.55%）高于对照组（70.00%），差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前，两组血清肌酐（Scr）、血清白蛋白（ALB）、内生肌酐清除率（Ccr）及估算的肾小球滤过率（eGFR）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组Scr均下降且观察组低于对照组，两组ALB、Ccr及e GFR均升高且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组成熟T淋巴细胞（CD3~+）、诱导性T细胞/辅助性T细胞（CD4~+）、抑制性T细胞/细胞毒性T细胞（CD8~+）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗6个月后，两组CD3~+、CD4~+均高于治疗前且观察组高于对照组，两组CD8~+低于治疗前，且观察组低于对照组BMS-907351体内实验剂量，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率（9.68%）低于对照组（33.33%），差异有统计学意义（P<0.05）。结selleck HPLC论：CsA联合激素治疗PLA2R阳性MN患者，通过有效调节免疫功能，改善肾功能，进而提高临床疗效且不良反应发生率更低。

阿魏酸(Ferulic acid, FA)是川芎的有效成分。研究发现，FA对心血管疾病具有很好的保护作用。在心脏，FA可以通过对抗氧化应激、调节自噬、抑制炎症和铁死亡等途径，减轻心肌缺血/再灌注(Ischemia/reperfusion, I/R)损伤。FA还可以减轻药物或环境毒素对心肌损伤。对于患有糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy, DCM)的小鼠，FA可以通BI 10773采购过抑制炎症、上调抗氧化蛋白、改善能量代谢等途径，减轻心肌细胞损伤。此外，FA还可以通过调节肠道菌群等途径改善心功能，延www.selleck.cn/products/gsk1120212-jtp-74057缓心力衰竭进展。FA对血管的保护机制更为丰富。FA可以改善内皮依赖性血管舒张，促进血管生成，减轻辐射、炎症和高糖对血管内皮细胞损伤。此外，FA还可以抑制血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells, VSMCs)的增殖和迁移，抑制内皮下脂质沉积。FA是一种天然抗氧化剂，它对心血管的保护机制主要是通过抗氧化实现的。结合网络药理学，FA可通过增加一氧化氮(Nitric oxide, NO)生物合成，激活细胞外信号调节激酶1/2(Extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)、缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor, HIF)-1α和抑制核因子κB(Nuclear factorκB,NF-κB)等信号通路，对心血管起到保护作用。FA很容易被人体吸收，又能够从尿液代谢排出，毒性低，使用比较安全。阿魏酸哌嗪分散片已经是上市的药品，一些临床实验表明，阿魏酸哌嗪分散片具有改善心血管population bioequivalence疾病的良好功效。

目的:营养治疗是慢性肾脏病(Chronic kidney disease:CKD)的基础治疗,低蛋白饮食是营养治疗的核心。CKD患者因膳食摄入不足、微炎症状态、代谢性酸中毒等原因易发生营养不良。以往为了预防营养不良的发生,推荐CKD患者在保证足够热量的同时坚持优质低蛋白饮食。优质蛋白质多来源于动物性食物。因此临床多限制CKD患者植物性食物的摄入。最近的研究表明,植物蛋白为主的低蛋白饮食对CKD患者可能更有益,可能通过影响血清肾损伤分子-1水平延缓CKD患者肾功能进展。本研究旨在通过对不同蛋白饮食CKD患者进行观察随访,检测其血清肾损伤分子-1、单核细胞趋化因子-1及白细胞介素-6水平来探究不同类型蛋白质对CKimmune resistanceD患者血清肾损伤分子-1的影响,为给CKD患者推荐更优质饮食模式提供一定线索。方法:选取2021年11月～2022年9月在河北医科大学第三医院肾内科就诊的17名CKD患者,纳入标准:(1)符合2021年KIDIGO制定的《肾小球疾病管理指南执行摘要》CKD2～5期诊断标准;(2)年龄18-65岁;(3)未曾接受肾脏替代治疗;(4)临床资料完整;(5)了解本研究风险及益处并签署知情同意书;(6)近3个月未加用其他药物治疗;排除标准:(1)合并糖尿病;(2)合并消化道溃疡、炎症性肠病、肝炎、肝硬化、肿瘤等消耗性疾病;(3)合并脑梗、肢体缺失、起搏器植入术后等不能行体成分检测的患者;(4)合并心衰、休克、重度水肿的患者;(5)临床数据缺失或拒绝入组的患者;(6)血压>130/80mm Hg患者;收集其一般资料、体成分及生化数据后随机分为两组,试验组及对照组,试验组予以植物为主的低蛋白饮食模式、对照组予以动物蛋白为主的低蛋白饮食模式,随访1个月后,观察患者血清肾损伤分子-1、单核细胞趋化因子-1及白细胞介素-6水平变化。主要终点事件是行肾脏替代治疗或估计肾小球滤过率较基础值降低大于50%;次要终点包括患者拒绝继续试验、严重疾病发作、住院。通过SPSS26.0软件分析两组基线数据差异及干预前后各变量变化情况,spearman秩相关分析干预后血清肾损伤分子-1与单核细胞趋化因子-1之间的相关性。结果:1.共纳入CKD患者17人,所有人均完成随访且未出现终点事件。试验组10人,对照组7人。试验组男性5人,女性5人,平均年龄48.7±10.93岁;对照组男性6人,女性1人,平均年龄42.57±8.83岁。试验组上臂肌围、热量摄入及基线MCP-1水平较对照组低(P<0.05),而入组时试验组动物蛋白摄入量较对照组高(P=0.04),年龄、性别、总蛋白质摄入量等其余变量两组基线数据无统计学差异(P>0.05)。2.试验组干预前后总蛋白质摄入量无明显变化,植物蛋白比例较干预前增多(P=0.001),动物蛋白比例较干预前降低(P=0.001),热量摄入较干预前增多(P<0.001)。生化指标中总胆固醇(P=0.03)、甘油三酯(P=0.05)较前明显降低。单核细胞趋化因子-1(P<0.01)及肾损伤分子-1(P<0.01)均较干预前明显降低。相位角在干预后升高。其余指标无明显变化。3.对照组干预前后总蛋白质及热量摄入量无明显变化,动物蛋白比例较干预前增多(P=0.02),植物蛋白比例较干预前降低(P=0.02),肾损伤分子-1较干预前升高(P=0.002),其余指标干预前后差异无统计学意义。4.两组肾损伤分子-1变化量有差异(P=0.002),单核细胞趋化因子-1及白细胞介素-6干预前后变化量无明显差异(P>0.05)。5.干预后CKD患者血清肾损伤分子-1水平与单核细胞趋化因子-1呈正相关,DS-3201 NMR而肾损伤分子-1与白细胞介素-6无直线相关性。结论:1.植物蛋白为主的低蛋白饮食模式可降低CKD患者血清肾损伤分子-1水平,有可能进一步影响单核细胞趋化因子-1等炎症因子而延缓肾功能恶化。2.植物蛋白为主的低蛋白饮食模式在保证摄入足够热量的前提下不会增加CKD患者营养selleck HPLC不良及高钾血症的发生风险。

目的 探讨吴茱萸碱(EVO)调节环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A(PKA)信号通路在糖尿病大鼠视网膜损伤中的作用。方法 将96只(192眼)SD大鼠分为对照组(NC组)、模型组(Model组)、EVO低剂量组(EVO-L组)、EVO中剂量组(EVO-M组)、EVO高剂量组(EVO-H组)、羟苯磺酸钙(CD)组、SQ22536组、EVO-H+SQ22536组，每组12只。除NC组以腹腔注射生理盐水代替链脲佐菌素外，其他组大鼠均构建糖尿病视网膜病变模型。建模成功后，分别进行相应给药处理，每天给药一次，持续4周。利用血糖仪检测各组大鼠血糖；HE染色检测各组大鼠视网膜组织病理变化；TUNEL染色检测各组大鼠视网膜组织中神经节细胞凋亡；检测各组大鼠视网膜组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、cAMP水平；Western blot检测各组大鼠视网膜组织中Bcl-2相关X蛋白(Bax)、P53、磷酸化的PKA(p-PKA)蛋白表达。结果 与NC组比较，Model组大鼠视网膜组织病理损伤严重，血糖、视网膜神经节细胞凋亡率、MDA水平、TNF-α水平、IL-6水平、Bax蛋白、P53蛋白表达均升高，SOD水平、cAMP水平、p-PKA/PKA蛋白表达均降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05);与Model组比较，EVO-L组、EVO-M组、EVO-H组、CD组大鼠视网膜组织病理损伤减轻，血糖、视网膜神经节细胞凋亡率、MDA水平、TNF-α水平、IL-6水平、Bax蛋白、P53蛋白表达均降低，SOD水平、cAMP水平、p-PKA/PKA蛋白表达均升高，差异均有统计学意义(均为P<0.05);与Model组比较，SQ22536组大鼠视网膜组织病理损伤严重genetic exchange，血糖、视网膜神经节细胞凋亡率、MDA水平、TNF-α水平、IL-6水平、Bax蛋白、P53蛋白表达均升高，SOD水平、cAMP水平、p-PKA/PKA蛋白表达均降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05);与EVO-H组比较，EVAZD1152-HQPA抑制剂O-H+SQ22536组大鼠视网膜组织病理损伤加剧KPT-330 IC50，血糖、视网膜神经节细胞凋亡率、MDA水平、TNF-α水平、IL-6水平、Bax蛋白、P53蛋白表达均升高，SOD水平、cAMP水平、p-PKA/PKA蛋白表达均降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。结论 EVO可能通过激活cAMP/PKA信号通路改善糖尿病大鼠视网膜损伤。

目的 采用网络药理学方法和分子对接技术探讨健脾益肾方治疗糖尿病肾病（DN）的分子机制。方法 检索TCMSPF-07321332 IC50P获取健脾益肾方组方药物的活性成分及靶点；检索GeneCards、OMIM、DrugBank、TTD、DisGeNET数据库获取DN相关靶点，利用Venny2.1获取药物与疾病靶点的交集靶点；利用Bisogenet构建蛋白质-蛋白质相互作用网络，并提取交集网络获得健脾益肾方治疗DN的关键靶点；利用Metascape数据库对交集靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析，利用Cytoscapeselleck NMR3.9.1软件构建“活性成分-靶点-信号通路”网络，挖掘健脾益肾方治疗DN的主要活性成分与核心靶点。运用AutoDock Vina进行分子对接。结果 获得健脾益肾方组方药物活性成分197个，对应靶点363个，DN相关靶点1 347个。健脾益肾方治疗DN的核心靶点包括TUBB、HNRNPK、NCL、PABPC1、DHX9等。GO功能富集结果显示，生物过程主要涉及对激素的反应、细胞迁移的正调控等；细胞组分主要影响膜筏、囊泡腔、内质网腔、细胞外基质等；分子功能包括蛋白激酶结合、RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合、信号受体激活剂活性等多种蛋白、酶、脂结合。KEGG通路富集分析获得211条通路，主要涉及癌症通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、癌症中的蛋白聚糖、活性氧化物通路和HIF-1信号通路等。结论 健脾益肾方可通过TUBB、HNRNPK、NCL、PABPC1、DHX9等多靶点，作用于癌症通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE等信号通路，发挥抗炎、抗氧化，调节代谢紊乱，调控细Muscle biopsies胞凋亡及自噬作用。

目的：基于核因子E_2相关因子2(Nrf2)/血红素氧合酶-1(HO-1)/醌氧化还原酶1(NQO1)通路探讨参七糖络丸对2型糖尿病小鼠骨骼肌氧化应激损伤的干预作用及机制。方法：选取SPF级7周龄雄性db/db小鼠60只适应性饲养1周，按随机数字表法分为模型组、参七糖络丸低、中、高剂量组(19、38、76 g·kg~(-1)))和二甲双胍组(0.26 g·kg~(-1))灌胃，每组12只，另选12只同周龄雄性db/m小鼠为selleckchem ABT-199空白组。连续干预8周。检测小鼠空腹血糖(FBG)；采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测空腹血清胰岛素(FINS)水平，计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(HOMA-ISI)；口服葡萄糖耐量实验(OGTT)、胰岛素耐量实验(ITT)；生化试剂盒检测骨骼肌组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)含量；苏木素-伊红(HE)染色观察各组小鼠骨骼肌组织病理学改变；免疫荧光法(IF)检测骨骼肌组织中活性氧(ROS)及4-羟基壬烯醛(4-HNE)水平；蛋白免疫印迹法(Western blot)检测骨骼肌组织中Nrf2、HO-1、NQO1、谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)蛋白的表达水平。结果：与空白组比较，模型组小鼠FBG、FINS、HOMA-IR均明显升高(P<0.05),HOMA-ISI降低(P<0.05);OGTT、ITT结果显示，小鼠血糖在各时间节点均明显升高(P<0.05)，糖耐量和胰岛素耐量明显受损；骨骼肌组织中SOD、GSH-Px活力明显降低(P<0.05),MDA、NADPH含量明显升高(P<0.05)；骨骼肌组织肌纤维排列疏松，细胞核紊乱，见炎细胞浸润；骨骼肌组织中ROS、4-HNE表达水平明显升高(P<0.05)；骨骼肌组织中Nrf2、HO-1、NQO1、GCLC蛋白表达水平明BAY 73-4506作用显降低(P<0.05)。与模型组比较，二甲双胍组FBG、FINS、HOMA-IR均明显降低(P<0.05),HOMA-ISI升高(P<0.05);OGTT、ITT结果显示，二甲双胍组小鼠血糖在各时间节点均明显降低(P<0.05)；骨骼肌组织中SOD、GSH-Px活性明显升高(P<0.05),MDA、NADPH含量明显降低(P<0Postmortem toxicology.05)；骨骼肌组织未见明显异常；骨骼肌组织ROS、4-HNE表达均减少(P<0.05)；骨骼肌组织中Nrf2、HO-1、NQO1、GCLC蛋白表达水平均明显升高(P<0.05)；与模型组比较，参七糖络丸中、高剂量组FBG、FINS、HOMA-IR均显著降低(P<0.05),HOMA-ISI均升高(P<0.05);OGTT、ITT结果显示，参七糖络丸各剂量组均改善小鼠糖耐量和胰岛素耐量；参七糖络丸低剂量组GSH-Px活性明显升高(P<0.05),NADPH含量降低(P<0.05)；参七糖络丸中、高剂量组SOD、GSH-Px活性明显升高(P<0.05),MDA、NADPH含量明显降低(P<0.05)；参七糖络丸各剂量组小鼠骨骼肌组织损伤均可见不同程度改善；参七糖络丸中、高剂量组ROS、4-HNE表达均降低(P<0.05)；参七糖络丸中、高剂量组Nrf2、HO-1、NQO1、GCLC蛋白表达水平均明显升高(P<0.05)。与参七糖络丸低剂量组比较，参七糖络丸高剂量组FBG、HOMA-IR明显降低(P<0.05),HOMA-ISI升高(P<0.05);OGTT、ITT结果显示，参七糖络丸高剂量组显著改善小鼠糖耐量和胰岛素耐量；骨骼肌组织SOD、GSH-Px活性明显升高(P<0.05),MDA、NADPH含量明显降低(P<0.05)；骨骼肌组织未见明显异常；骨骼肌组织ROS、4-HNE表达均减少(P<0.05)；骨骼肌组织Nrf2、HO-1、NQO1、GCLC蛋白表达水平均明显升高(P<0.05)。结论：参七糖络丸能够显著改善T2DM小鼠IR，其机制与参七糖络丸激活骨骼肌中Nrf2/HO-1/NQO1通路，促进骨骼肌中抗氧化酶的表达，进而改善骨骼肌氧化应激损伤有关。

背景糖尿病肾病(Diabetic kidney disease,DKD)作为2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus,T2DM)最常见的微血管并发症之一,已成为我国终末期肾脏病的主要原因。DKD作为遗传易感因素和环境因素共同作用所引起的复杂性疾病,分子发病机制尚不完全清楚。全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)已识别出一系列与DKD发病风险相关的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位点,为DKD的发病风险评估与早期预防提供了重要分子标志物,但这些遗传易感位点大部分功能不明晰,无法阐明其在DKD发生发展过程中的生物学作用。因此,如何对GWAS现有数据进行高效深入挖掘,并逐步明晰其致病位点的生物学功能意义已成为DKD分子发病机理面临的重大挑战。功能性SNPs是指位于基因转录调控区(启动子与增强子)和蛋白表达翻译区的具有影响基因表达与蛋白功能的SNPs位点。这些功能位点的判定标准包括SNPs位点是否处于基因功能位置(转录调控区、基因编码区等),是否影响基因表达,是否能够影响转录因子与DNA调控元件结合等。充分应用生物信息学技术挖掘GWAS大数据库资源,将基因组中的SNPs信息与调控数据整合起来,优化筛选功能性SNPs靶基因,对高效探寻SNPs致病变异,阐明其与DKD发生发展的作用及其机制具有重要意义。本研究通过表型与基因Bioconcentration factor型整合数据库(PheGenI)获取与DKD发病风险相关的SNPs,应用生物信息数据库进行SNPs位点多种功能注释信息分析,筛选功能性SNPs,在我国东北地区人群病例对照体系中进行功能性SNPs的基因分型、等位基因频率、不同遗传模型以及SNPs之间的交互作用与DKD发病风险及临床表型的关联分析。运用生物信息数据库分析与临床样本血浆蛋白检测实验相结合的方法观察与DKD发病风险阳性关联的SNPs不同基因分型与相应基因m RNA和血浆蛋白表达的差异,探讨SNPs位点影响基因表达可能存在的分子机制,为建立DKD分子水平防治对策提出科学依据及潜在分子靶点,促进分子病因学研究与DKD临床防治及早对接。研究方法1、与2型糖尿病肾病发病风险相关的功能性SNPs的优化筛选:(1)应用PheGenI数据库查询与2型糖尿病肾病发病风险及肾小球滤过率相关的SNPs。(2)运用Haplo Reg、PheGenI等数据库综合评价这些SNPs是否具有eQTL信息、是否处于转录因子结合的motif区域内、是否具有组蛋白修饰标记、是否处于DNase I超敏感位点(DHS)等信息,精选具有调控功能的SNPs。(3)应用Omics Bean、STRING数据库对这些SNPs相应的eQTL靶基因进行功能注释聚类分析(GO分析、KEGG分析)及蛋白交互作用分析,以此探讨靶基因功能。2、功能性SNPs在中国人群中与DKD发病风险的相关性研究:(1)建立中国东北地区498例DKD病例对照体系,包括DKD患者166例,T2DM患者166例,正常对照组166例。采集入组人群外周血,分离血浆低温保存待用,提取血细胞DNA。(2)应用Mass ARRAY飞行质谱技术对498例样本DNA进行SNPs位点基因分型检测。(3)应用SHEsis在线软件分析病例组和对照组每个SNP位点上的基因分型、等位基因频率分布的差异;应用Logistic回归分析加性、显性、隐性遗传模型下基因分型与DKD发病风险的关系。(4)应用PLINK软件分析SNP-SNP两两交互作用与DKD发病风险的关系;应用广义多因子降维法(GMDR)寻找多个SNPs交互作用预测DKD的最佳模型。3、功能性SNPs与DKD临床表型的相关性研究:(1)采集入组样本人群的基本信息、生化指标等临床资料。(2)应用卡方检验、t检验分析DKD组和T2DM组之间的临床资料是否存在统计学差异;应用logistic回归分析筛查DKD的独立危险因素。(3)应用t检验分析功能性SNPs不同基因分型与临床表型的相关性。(4)应用R语言运用决策树方法以T2DM组与DKD组样本的多个SNPs分型与多个临床表型数据为研究对象进行DKD的风险预测模型检测。4、与DKD发病风险显著相关的功能性SNPs位点对相应基因表达的影响及调控机制分析:(1)应用基因型-组织表达(GTEx)数据库分析4个与DKD发病风险显著相关的功能性SNPs位点(包括rs6420094、rs4453858、rs594074与rs10952362)在人体不同组织中与相应基因m RNA表达水平的关系。(2)应用酶联免疫吸附法(ELISA)检测样本血浆中4个与DKD发病风险显著相关的功能性SNPs位点靶基因蛋白表达水平,包括rs6420094影响的SLC34A1蛋白、rs4453858影响的SUCLG2蛋白、rs594074影响的LY86蛋白、rs10952362影响的NAPSA蛋白。(3)分析病例对照体系不同分组中血浆蛋白表达水平的差异及其与DKD临床表型的相关性。(4)分析SNPs不同基因分BMS-354825供应商型人群血浆蛋白表达的差异,进一步明确上述SNPs对基因表达的影响。(5)应用PERFECTOS-APE在线软件和基因表达谱(GEO)数据库分析rs6420094对SLC34A1基因表达影响的相关调控作用。研究结果1、与2型糖尿病肾病发病风险相关的功能性SNPs优化筛选结果:应用PheGenI数据库共查询到238个与糖尿病肾病风险相关和40个与肾小球滤过率相关的SNPs。通过多种生物信息数据库对上述278个SNPs进行优化筛选,共鉴定了34个具有调控功能的SNPs,均具有eQTL信息记录。其中32个SNPs位于转录因子结合的motif区域内;33个SNPs具有不同程度的H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac及H3K9ac组蛋白修饰标记物富集;23个SNPs位于启动子或增强子的组蛋白修饰区域;16个SNPs既可影响转录因子的motif,又具有组蛋白修饰信息,还处于DHS区域。这些功能性SNPs的优化选择为本研究发现功能性SNPs在DKD发生发展中的生物学作用奠定了关键基础。2、功能性SNPs与DKD发病风险相关性的病例对照体系研究结果:(1)在498例DKD病例对照研究体系中成功完成了21个SNPs的基因分型、等位基因频率及遗传模型分析,发现SLC34A1基因rs6420094位点G等位基因、AG+GG型,SUCLG2基因rs4453858位点AA型具有降低DKD发病风险的保护作用,以上P值均<0.05,OR值均<1;LY86-AS1基因rs594074位点AA型、LINC01003和RPS20P19基因间区的rs10952362位点CC型与DKD发病风险增加相关,以上P值均<0.05,OR值均>1。本研究未见其它SNPs与DKD发病风险相关。(2)应用PLINK软件分析发现了13对SNPs两两交互作用与DKD发病风险相关。其中,rs17319721与rs6420094、rs17319721与rs594074、rs1260326与rs903552、rs2780902与rs6503503、rs4453858与rs304029、rs4453858与rs4879670、rs13254600与rs7975752共7对SNPs两两交互作用显著相关于降低DKD发病风险的保护作用,P值均<0.05,OR值均<1;而rs17319721与rs6930576、rs4453858与rs6432852、rs35716097与rs955333、rs903552与rs955333、rs6503503与rs955333、rs12523822与rs903552共6对SNPs两两交互作用显著相关于升高DKD的发病风险,P值均<0.05,OR值均>1。(3)应用GMDR模型分析发现了与DKD风险相关的最佳模型rs6420094-rs1260326-rs903552-rs6503503-rs4453858-rs6432852-rs4879670-rs35716097(CVC=9/10,P=0.011)。3、功能性SNPs基因分型与DKD临床表型相关性分析结果:(1)rs7975752、rs594074、rs4453858、rs4879670位点的多态性可能影响DKD的血脂水平。(2)rs304029位点、rs6432852位点的多态性可能影响DKD的肾功能。(3)rs7975752位点、rs1260326位点的多态性可能影响DKD的血压水平。(4)决策树构建模型引入的指标包括糖尿病视网膜病变、甘油三酯、空腹血糖、游离脂肪酸、肾小球滤过率、糖化血红蛋白、尿素氮、空腹胰Erastin生产商岛素水平与rs594074位点。构建模型对于预测T2DM患者发生DKD风险的准确性为83.7%,灵敏性为86.74%,特异性为80.72%,验证数据构建的ROC曲线的AUC面积为0.885。4、与DKD发病风险显著相关的功能性SNPs位点对相应基因表达的影响及调控机制分析结果:(1)在基因转录水平,应用GTEx数据库对与DKD发病风险阳性关联的SNPs进行eQTL分析,结果提示rs6420094位点GG型与SLC34A1m RNA表达水平升高显著相关;rs594074位点GG型也与LY86m RNA表达水平升高显著相关;rs4453858位点AA型则与SUCLG2m RNA表达水平降低显著相关,以上P值均<0.05。(2)在血浆蛋白水平,DKD组rs6420094GG型、AG型及AG+GG型人群血浆SLC34A1蛋白表达水平均较AA型人群显著下降,P值均<0.05;而正常对照组rs6420094GG型人群血浆SLC34A1蛋白表达水平较AA型人群则显著升高,P=0.002。提示在不同分组人群中rs6420094分型与SLC34A1蛋白表达差异存在不同。其余SNPs不同分型人群血浆靶基因蛋白含量无统计学差异。(3)不同分组人群中的血浆蛋白检测结果显示DKD组和T2DM组血浆SLC34A1、SUCLG2及NAPSA蛋白表达水平均显著低于正常对照组,P值均<0.05。但在DKD组和T2DM组之间上述血浆蛋白表达均无统计学差异。(4)PERFECTOS-APE软件分析显示rs6420094位点等位基因的变异可使该SNP位点所在基因组区域结合多个转录因子的能力发生改变,等位基因A到G的变异,可使其与GATA2、GATA1、GATA3转录因子的结合能力降低21.65-38.87倍不等,也可使其与CTCF转录因子的结合能力增加8.15倍。提示rs6420094位点等位基因的变异可使多种转录因子的结合能力发生不同程度的改变。(5)通过对GEO数据库GSE1009数据集研究发现GATA2在DKD组织样本中表达量显著高于正常组织样本,CTCF在DKD组织样本中表达量低于正常组织样本,该结果结合rs6420094位点影响转录因子GATA2和CTCF与DNA调控元件结合,部分解释了不同分组人群中rs6420094分型与SLC34A1蛋白表达差异存在不同的原因。综上,本研究从挖掘功能性SNPs为切入点,应用GWAS公共数据库及多种生物信息数据库优化筛选与DKD发病风险相关的功能性SNPs,进一步在DKD病例对照体系中验证了rs6420094、rs4453858、rs594074及rs10952362位点与我国东北地区人群DKD发病风险相关,通过生物信息数据库分析与临床样本血浆蛋白检测实验发现rs6420094位点与SLC34A1基因表达相关,提出该位点可能通过影响转录因子与其DNA调控元件结合的能力而影响SLC34A1基因表达。并整合SNPs位点分型与临床信息,建立预测T2DM患者发生DKD风险的决策树模型。本研究阐述的与中国汉族人群DKD显著关联的功能性遗传变异,或可成为新型生物标志物,为DKD诊断和个性化治疗提供新策略。

白藜芦醇（RSV）是一种存在于葡萄、浆果、花生等植物中的天然多酚类化合物。RSV具有多种生物学活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗衰老等，并对神经系统具有保护作用。阿尔茨海默病（AD）GSI-IX是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征主要为β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、炎症反应、氧化应激、细胞自噬功能受损及细胞凋亡等。研究表明，RSV可以通过多种机制发挥heme d1 biosynthesis神经保护作用，本文主要从其作用机制方面进行综述。(1)减少Aβ沉积：RSV可降低淀粉样前体蛋白的表达，直接结合单体和纤维状Aβ，选择性地将可溶性寡聚物和纤维状β-淀粉样物质改造成无毒形式，同时降低原纤维的长度和数量，延长Aβ的合成，刺激SIRT1的活性减少Aβ的产生。(2)减少细胞凋亡：RSV可增强SIRT1作用，减少聚[ADP-核糖]聚合酶1(PARP-1)的切割，提高细胞抗凋亡活性，还可减少细胞凋亡相关基因Bax和胱天蛋白酶3的表达，并增加Bcl-2的表达，增强神经元的存活能力。(3)抗炎症反应：RSV可以抑制小胶质细胞促炎型M1极化和激活抗炎型M2极化，同时保护血脑屏RepSox核磁障完整性降低神经炎症水平。(4)抗氧化应激：RSV具有活性氧清除能力，其可通过血脑屏障，增强抗氧化酶活性，抑制iNOS的产生，下调Aβ诱导的脂质过氧化和血红素加氧酶-1(HO-1)，阻止铜离子、铁离子、锌离子介导的ROS产生。(5)减轻神经元自噬功能受损：RSV促进SIRT1的表达和激活，抑制早衰素（PSEN1）的表达，恢复正常的细胞自噬，还可激活AMPK，抑制mTOR表达并诱导细胞自噬。综上所述，RSV可以通过减少Aβ沉积、抗炎症反应、抗氧化应激、减轻神经元自噬功能受损及抑制细胞凋亡等途径发挥神经保护作用。本文对白藜芦醇在AD的神经保护作用进行综述，以期为其临床应用及研究提供参考。

目的 分析CC趋化因子配体20(CCL20)联合癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA)724对幽门螺杆菌(Hp)感染相关胃癌前病变(PLGC)的诊断价值。方法 选取2020年1月-2021年12月于山西省汾阳医院消化内科就诊的300例慢性萎缩性胃炎(CAG)合并Hp感染患者作为研究对象，根据是否存在PLGC分为研究组(CAG合并PLGC,81例)和对照组(CAG未合并PLGC,219例)。对两组患者的临床资料和入院时的血清胃蛋白酶原(PG)Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17(G-17)、CEA、CA724、CCL20进行检测。采用受试者工作特征(ROC)曲线对实验室指标诊断PLGC的价值进行分析。结果 研究组患者的血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低于对照组(P<0Baf-A1 IC50.05),血清CEA、CA724、CCL20均高于对照组(P<0.05);CEA、CA724、CCL20是Hp感染患者PLGC的影响因素(P<0.001);ROC曲线分析结果显示，血清CEA、CA724、CCL20水平诊断PLGC的ROC曲线下面积(AFlow CytometersUC)分别为0.756、Puromycin溶解度0.705、0.804(P<0.05),CCL20的灵敏度最高(96.30%),CA724的特异度最高(95.43%),当将三者联合检测时，AUC为0.915,灵敏度和特异度分别为91.36%和87.67%。结论 血清CCL20、CEA、CA724水平的升高与Hp感染CAG患者发生PLGC具有相关性，这三种标志物水平对于辅助诊断Hp感染相关PLGC均具有一定的价值，将三者联合检测时可提高诊断效率。