N-末端区域残基在Aβ自聚集和Aβ纤维中的角色及作为小分子抑制剂靶标的研究

淀粉样β 肽(Aβ )的自聚集和金属诱导的聚集是产生老年痴呆症(AD)的关键诱因。Aβ 自聚集的区域集中在其高度有序的β 区,而无序的 Roxadustat核磁N 末端区(DR)通常是金属结合的区域,故其在 Aβ 的自聚集及 Aβ 纤维中的作用很少受到关注。近期的研究证实了 DR 对 Aβ 自聚集有重大影响,却缺乏基于 DR 作为靶标的药物干预手段。因此,本项目用模拟的方法研究了 DR 在 Aβ 自聚集过程及Metal bioremediation Aβ 纤维结构中扮演的角色;设计了部分效果更好的抑制剂。研究发现,带负电基团的改性小分子尽管与带同性电荷的Aβ 之间的作用整体表现为相互排斥,但对某些纤维结构Z-IETD-FMK半抑制浓度依然具有很好的解聚集作用,对有些构型具有很好的稳定作用。本研究将为基于Aβ 聚集体的解离或稳定的药物或改性分子开发提供一个新的思路和设计方向。