背景:炎症反应是机体一种重要的免疫防御反应。细菌或病毒感染、受热或化学刺激等原因对组织造成伤害时,会诱发机体产生炎症反应对损伤部位进行修复以进入自我保护状态。正常的炎症反应是人体免疫力的一种表现,对人体是有利的。炎症细胞因子在体内的炎症反应中发挥着关键作用,它能激活人体中性粒细胞以及淋巴细胞等炎症细胞,使血管的内皮通透性增高。炎症反应不加以控制会导致微循环功能障碍甚至造成器官功能损害等,严重者例如免疫细胞过度激活还会引起炎症因子风暴导致多器官功能障碍的全身性炎症综合征。尤其对于具有基础疾病者,过度炎症反应的发生可加速疾病进展,导致组织和器官损伤,以及多器官功能障碍综合征。高血压和血脂异常作为老年人两种重要的慢性疾病,均与慢性炎症有关,降压药和降脂药的长期使用可能会对炎症反应产生影响,关注患者的用药安全极为重要。针对炎症反应发生机制中的关键细胞因子,降低其水平或抑制其水平进行性升高,将有助于预防过度炎症反应对病人多器官的损伤。因此,合理降压药和降脂药的选择对于避免伴随潜在炎症状态的慢性病患者发生过度炎症反应具有重要的指导意义。为此,降压药和降脂药与各种炎症细胞因子之间的关系亟需评估。观察性研究显示,降压药和降脂药使用与部分炎症细胞因子存在关联。但由于流行病学研究的方法不一、样本量不同,研究结果存在一定的差异性,而且观察性研究易受到未知混杂因素的影响,目前仍然难以确定降压药和降脂药与各种炎症细胞因子的因果关联。药物靶向孟德尔随机化(Drug target Mendelian randomization,Drug target MR)是一种使用位于靶点基因内或附近的遗传变异作为工具变量,利用工具变量导致类似于药物干预的下游效应模拟药物暴露,来推断药物与结局之间因果关系的方法。这为探究降压药和降脂药与炎症细胞因子的因果关联提供了方法学支持。目的:使用药物靶向MR方法探究降压药和降脂药与炎症细胞因子的因果关联,评估它们之间的因果效应大小及其方向,为高血压和血脂异常患者降压药和降点击此处脂药的选择提供科学依据,以达到在治疗慢性基础疾病的同时能够对过度炎症反应进行有效的预防和治疗。方法:本研究选取了临床上常用的降压药包括血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEIs)、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(Angiotensin receptor antagonists,ARBs),和降脂药包括 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶(HMG-coA reductase,HMGCR)抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9,PCSK9)抑制剂和尼曼-匹克 C1 型类似蛋白1(Nieman Pick C1-like protein 1,NPC1L1)抑制剂。根据既往研究确定了在炎症反应中起重要作用的12种炎症细胞因子。利用来自欧洲人群的全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)和表达数量性状位点(expression quantitative trait loci,eQTL)研究数据,构建了降压药和降脂药用于探索性、验证性和补充分析的药物靶向MR工具变量。在探索性分析中,以逆方差infant immunization加权法(Inverse-variance weighted,IVW)为主分析方法,并采用其他5种基于不同建模假设的MR方法以验证结果的一致性。并且采用留一法、Cochran’s Q检验和MR-Egger截距检验进行了敏感性分析,以验证结果的稳健性。在验证性分析中,对于有统计学意义的药物与炎症细胞因子性状对,仍以IVW为主分析方法,并辅以其他5种基于不同建模假设的MR方法以验证结果的一致性。进一步补充分析中,探索药物靶基因在不同组织的基因表达水平对炎症细胞因子的影响。结果:1.降压药与炎症细胞因子:探索性分析结果显示,ACEIs与炎症细胞因更多子白细胞介素(Interleukin,IL)-1β、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)-α 和 C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平降低之间具有因果关联。ACEIs与白细胞介素IL-1β的效应估计值为-0.116(P=0.013);ACEIs与TNF-α的效应估计值为-0.188(P=1.92E-3);ACEIs与CRP的效应估计值为-0.022(P=0.038)。验证性分析进一步证明ACEIs分别与IL-1β、TNF-α和CRP之间具有因果关联,不同MR方法得到的因果效应估计值基本一致。补充分析结果显示,在多个组织中ACE基因表达水平降低与TNF-α、CRP水平降低具有因果关联。2.降脂药与炎症细胞因子:探索性分析的结果显示,HMGCR抑制剂与炎症细胞因子单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein,MCP)-1、巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP)-1β、TNF-α、干扰素(interferon,IFN)-γ水平降低之间具有因果关联。HMGCR抑制剂与MCP-1的效应估计值为-0.298(P=6.26E-03);HMGCR抑制剂与 MIP-1β 的效应估计值为-0.302(P=0.032);HMGCR抑制剂与TNF-α的效应估计值为-0.563(P=8.35E-04);HMGCR抑制剂与IFN-γ的效应估计值为-0.234(P=0.039)。探索性分析的结果显示,PCSK9抑制剂与炎症细胞因子IL-1β和IL-6水平降低之间具有因果关联,PCSK9抑制剂与IL-1β的效应估计值为-0.255(P=0.017);PCSK9抑制剂与IL-6的效应估计值为-0.271(P=0.003)。验证性分析进一步证明HMGCR抑制剂分别与MCP-1、MIP-1β、TNF-α和IFN-γ具有因果关联,PCSK9抑制剂分别与IL-1β和IL-6具有因果关联,不同MR方法得到的因果效应估计值基本一致。补充分析结果显示,骨骼肌组织中HMGCR基因表达水平降低与MIP-1β、TNF-α和IFN-γ水平降低具有因果关联。全血中PCSK9基因表达水平降低与IL-1β水平降低具有因果关联。结论:本研究通过药物靶向孟德尔随机化方法,阐明了常用降压药和降脂药与炎症细胞因子之间的因果关系。研究结果表明降压药ACEIs可以降低IL-1β,TNF-α,CRP水平,降脂药HMGCR抑制剂可以降低MCP-1、MIP-1β、TNF-α、IFN-γ水平,降脂药PCSK9抑制剂可以降低IL-1β和IL-6水平。这为不同降压药和降脂药与炎症细胞因子的因果关联提供了证据,但其中的机制和细节有待进一步发现。