一、研究目的对急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)常见的基因突变谱、临床特征和实验室检查结果进行分析,探究影响患者药物应答和预后的危险因素。二、研究方法回顾性分析2017年3月1日至2022年7月20日就诊于山东大学齐鲁医院的384例AML患者的临床资料,探究临床特征、基因突变和细胞遗传学特征对药物应答、疾病进展和生存情况的影响,验证2022年欧洲白血病网(European Leukemia Net,ELN)预后分层能力。三、研究结果1.临床特征本研究共纳入384例非急性早幼粒细胞白血病(非M3型)患者,中位年龄为52.5(40-62.75)岁,原发AML占比为90.6%,男女比例为1Ferrostatin-1:0.89。患者实验室检查结果为骨髓原始细胞和白细胞计数增高,贫血和血小板减低,FAB分型以M5为主,细胞遗传学多为正常核型,诱导化疗方案以强化疗方案为主,占比为59.4%。2.基因突变谱AML患者基因突变频率高,且常存在共突变现象。87.1%的患者存在基因突变,最常发生突变的基因为FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A,突变频率最低的基因为SETBP1。57.8%的患者中检测到共突变,三种高突变频率基因间具有高共突变率。FLT3-ITD在女性患者中具有更高的突变率,NRAS、AML1在继发或治疗相关的AML(secondary or treatment-related AML,s/t-AML)患者中具有更高的突变率,IDH2、ASXL1在老年患者中具有更高的突变率,NPM1在女性、原发AML患者中具有更高的突变率,SRSF2在男性、老年患者中具有更高的突变率。DNMT3A、CEBPA和TET2的等位基因突变频率(Variant allele frequencies,VAF)较高,提示可能为疾病早期发生的突变。3.ELN危险分层重分类2017年ELN危险分层(2017ELN)预后良好组、预后中等组和预后不良组AML患者占比分别为40.5%、36%和23.5%,根据2022年ELN危险分层(2022ELN)将患者进行重新分类,预后良好组、预后中等组和预后不良组患者占比分别为37.2%、35.8%和27.1%,重分类后预后不良组患者比例增高。13.1%的患者危险分层发生改变,40.4%的患者被重分类为预后中等组,38.3%的患者被重分类为预后不良组。4.疗效评估在疗效评估点,所有患者的完全缓解(complete remession,CR)率为73.6%,接受强化疗方案患者的CR率(81.6%)高于接受低强度诱导方案的患者(61.2%)。在所有患者中,s/t-AML和U2AF1突变是CR的不利因素,女性和CEBPA突变为CR的有利因素。在接受强化疗方案的患者中,IDH1突变为CR的影响因素。在接受低强度诱导化疗方案的患者中,未发现基因突变MK-4827体内实验剂量与CR关系。在所有患者、接受强化疗方案以及低强度诱导化疗方案的患者中,2022ELN预后不良组患者的CR率均低于预后中等组,预后中等组均低于预后良好组。在所有患者及接受强化疗的患者中,ELN危险分层对CR表现出了更强的分层作用。截止到末次随访日期,31.7%(75/236)的患者出现疾病复发,其中接受低强度诱导化疗方案的患者复发率更高。骨髓微小残留病(minimal residual disease,MRD)阳性、增龄是疾病复发的不利因素,TP53突变与疾病复发相关。5.生存分析MRD阳性患者具有更差的无复发生存期(relapse-free survival,RFS)。在所有患者及接受强化疗方案患者中,2017ELN和2022ELN危险分层的总生存期(overall survival,OS)表现出统计学差异,但预后中等组及预后不良组患者间的OS无统计学差异。在所有患者中,仅2022ELN表现出了对无进展生存期(progression-free survival,PFS)的分层能力,2017ELN患者的PFS无统计学差异。年龄、白细胞计数、复杂核型、IDH1突变、JAK2突变、PHF6突变是影响OS的独立危险因素。年龄、白细胞计数是影响PFS的独立危险因素,IDH1突变对PFS的影响具有边缘显著性(p=0.051)。年龄、白细胞计数、MRD、TP53突变是影响RFS的独立危险因素。在正常染色体核型的患者中,FLT3-ITD突变组患者的OS显著低于野生型患者,且NPM1突变状态对FLT3-ITD突变预后作用无影响。四、结论1.AML具有复杂的分子发病机制,基因突变频率高且常存在共突变,细胞遗传学以正常核型为主,治疗上具有高应答、高复发的特征。2.AML患者中突变率较高的基因为FLT3-ITD、NPM1和DNMT3A,57.8%的患者存在共突变。DNMT3A、CEBPA和TETbiomechanical analysis2的VAF较高,可能为早期突变。3.根据2022ELN将2017ELN分类的AML患者进行重新分类,预后不良组患者比例增高。ELN危险分层在接受强化疗方案的患者中具有更强的预后和疗效分层能力,且2022ELN对患者OS、PFS的分层能力强于2017ELN。4.在所有患者中,性别、疾病类型,基因CEBPA、U2AF1突变是影响CR的独立因素。在接受强化疗方案的患者中,IDH1突变是影响CR的独立因素。MRD阳性、增龄是疾病复发的危险因素,TP53突变与疾病复发相关。5.年龄、白细胞计数、复杂核型、IDH1突变、JAK2突变、PHF6突变是影响AML患者OS的独立危险因素。年龄、白细胞计数是影响AML患者PFS的独立危险因素。年龄、白细胞计数、MRD、TP53突变是影响AML患者RFS的独立危险因素。在正常染色体核型的患者中,FLT3-ITD突变具有预后意义,且不受NPM1突变状态的影响。