【目的】1.有无EGFR突变的晚期肺腺癌患者培美曲塞治疗疗效及治疗持续时间(Duration Of Therapy,DOT)是否存在差异;2.在不同的EGFR初始突变类型(19del/21L858R突变、少见突变及复合突变)中,培美曲塞治疗AZD1152-HQPA分子量疗效及DOT是否存在差异;3.一线使用不同类型的EGFR-TKIs(一二代、三代TKIs)治疗及TKIs耐药后有无T790M突变,后续培美曲塞的治疗疗效及DOT是否存在差异。【方法】收集2016年9月至2021年9月在云南省肿瘤医院(昆明医科大学第三附属医院)就诊的晚期肺腺癌患者,按有无EGFR突变分为研究组与对照组。研究组均为EGFR突变,一线EGFR-TKIs治疗耐药后选择含培美曲塞方案化疗;对照组均为EGFR野生型,一线治疗为含培美曲塞方案。收集患者的基线人口学特征,实验室检查结果及影像学指标。主要研究终点:两组患者的培美曲塞DOT;次要研究终点:两组患者的培美曲塞治疗疗效(ORR、DCR);探索性终点:不同的初始EGFR突变类型、一线使用不同EGFR-TKIs治疗及耐药后有无T790M突变,培美曲塞治疗疗效及DOT。使用SPSS 25.0统计软件描述、分析患者的基线资料、培美曲塞的疗效及治疗持续时间。疗效分析中:单因素分析采用logistic回归,将P<0.05的因素纳入多因素二元logistic模型;采用Kaplan-Meier法及log-rank检验分析治疗维持时间,单因素分析采用Cox风险回归,将单因素分析时P<0.05的因素纳入Cox风险回归进一步分析。【结果】1.两组患者培美曲塞DOT分析188例患者培美曲塞化疗后进展,达到随访终点。其中EGFR野生型患者98例,中位培美曲塞DOT为10.1(7.02,14.80)月,EGFR突变型90例,中位培美曲塞DOT为5.31(3.54,7.22)月,两组差异具有显著性(P<0.001,HR=2.80,95%CI:2.06-3.79)。2.培美曲塞DOT的影响因素分析EGFR野生型患者培美曲塞治疗中位DOT长于EGFR突变患者(10.10 vs.5.31月),两组差异具有显著性(P<0.001);单因素分析结果示EGFR突变状态、吸烟状态与培美曲塞DOT存在相关性(P<0.001,P=0.039),多因素分析发现:EGFR突变状态与培美曲塞DOT独立相关(P<0.001,HR=0.364,95%CI:0.265-0.500)。3.两组患者培美曲塞疗效差异分析238例患者可进行培美曲塞化疗后的疗效评价,26例(21.3%)评价为ORR,224例(94.1%)达到DCR。在EGFR野生型组和突变组中,ORR分别为21.3%、13.8%,两组差异无统计学意义(P=0.128);DCR分别为100%、87.9%,两组差异具有显著性(P<0.001)。4.EGFR突变组中的探索性分析4.1培美曲塞DOT分析EGFR经典敏感突变与少见复合突变的患者培美曲塞中位DOT分别为5.63(3.57,7.93)、4.63(2.27,6.00)月,虽然EGFR敏感突变患者的中位DOT更长,Biodegradation characteristics但两组差异无统计学意义(P=0.094);在19-del和21-L858R两个敏感突变之间,培美曲塞中位DOT分别为5.30(3.57,7.83)vs.5.63(3.70,8.07)月,两组差异无统计学意义(P=0.683)。对于一线使用一二代EGFR-TKIs和三代EGFR-TKIs,两组培美曲塞中位DOT分别为5.68(3.57,7.47)、3.75(1.82,5.58)月,一线使用一二代EGFR-TKIs患者的中位DOT更长,但差异无统计学意义(P=0.088);对于一线治疗后二线是否产生T790M耐药突变,两组的培美曲塞中位DOT分别为6.19(3.57,8.27)月、4.91(3.2MCC9506,7.17)月,尽管T790M突变的患者更长,但两组差异无统计学意义(P=0.383)。4.2疗效分析在EGFR经典敏感突变(包括19-del/21-L858R)和少见及复合突变中,两组DCR分别为90.8%、72.2%,差异有统计学意义(P=0.026),两组的ORR差异无统计学意义(14.3%vs.11.1%,P=0.720);在EGFR19-del和21-L858R,两组的ORR(12.5%vs.16.7%)、DCR(92.9%vs.88.1%)差异无统计学意义(P=0.560,P=0.429)。对于一线使用一二代EGFR-TKIs和三代EGFR-TKIs,两组培美曲塞的ORR(15.0%vs.3.6%)、DCR(89.0%vs.81.3%)差异无统计学意义(P=0.346,P=0.377);对于一线治疗后二线是否产生T790M耐药突变,两组培美曲塞的ORR(17.6%vs.12.2%)、DCR(85.3%vs.89.0%)差异无统计学意义(P=0.438,P=0.575)。【结论】1.EGFR突变患者EGFR-TKIs耐药后的培美曲塞治疗持续时间比EGFR野生型患者直接使用培美曲塞短,在标准化治疗的大环境中,EGFR突变是培美曲塞DOT缩短的独立危险因素。2.EGFR突变患者EGFR-TKIs耐药后的培美曲塞DCR比EGFR野生型患者直接使用培美曲塞低。3.EGFR经典敏感突变患者后续培美曲塞的DCR高于少见及复合突变患者;19-del和21-L858R患者后续培美曲塞的疗效、DOT无明显差异;一线使用不同的EGFR-TKIs,EGFR-TKIs耐药后无论有无T790M突变,后续培美曲塞的疗效、DOT无明显差异。