卵巢癌发病隐匿,多数患者发现时即为晚期。卵巢癌还具有易复发、免疫抑制、易发生腹腔转移等特征,晚期患者预后差。铁死亡是近年新发现的细胞程序性死亡方式。目前,诱导肿瘤细胞铁死亡已成为肿瘤治疗中非常具有前景的研究方向。纳米医学作为纳米科学与医学的交叉学科,能够实现肿瘤靶向、多功能整合、精准治疗等目标,为肿瘤治疗提供了新思路。针对该研究现状,本研究设计了两种具有铁死亡诱导能力的纳米药物,整合了磁热控释、免疫治疗、降低肿瘤细胞干性等多重功能,以用于卵巢癌的治疗。第一部分 铁死亡诱导型多功能纳米脂质体研究目的制备合成具有磁热治疗功能的铁死亡诱导型多功能纳米脂质体,杀伤卵巢癌细胞并增强抗肿瘤免疫。研究方法使用二棕榈酰磷脂酰胆碱包裹四氧化三铁构成磁热响应型温敏纳米脂质体,并在表面携带葡萄糖氧化酶、二氧化锰纳米颗粒,诱导卵巢癌细胞铁死亡;携带程序性死亡配体1单抗以增强抗肿瘤免疫,修饰叶酸分子实现主动靶向。通过透射电镜等对纳米脂质体进行表征,在交变磁场中检测脂质体的磁热转换能力,比色法检测纳米药物的催化能力,CCK-8检测纳米药物毒性,铁染色检测细胞摄取,DCFH-DA探针、BODIPY581/591 C11探针等检测细胞铁死亡状态;构建荷瘤小鼠模型,通过静脉注射的方式用于卵巢癌的治疗。研究结果铁死亡诱导型纳米脂质体的粒径约为100nm,具有良好的分散性。纳米脂质体在交变磁场中具有良好的磁热转化能力,能达到的最高温度约为50℃。显色实验证实纳米更多脂质体具有良好的催化效果,可通过芬顿反应产生羟基自由基。纳米脂质体具有良好的肿瘤杀伤效果,且在外加交变磁场作用下细胞杀伤效果增强。叶酸及程序性死亡配体1单抗可增加细胞对脂质体的摄取。纳米脂质体可升高细胞活性氧水平,增加细胞脂质过氧化,有效诱导肿瘤细胞铁死亡。体内实验结果显示纳米脂质体在交变磁场激发下可有效抑制肿瘤生长并促进CD8+T细胞的浸润。研究小结制备合成的纳米脂质体具有良好的铁死亡诱导能力,且具有磁热转换、肿瘤靶向、增强抗肿瘤免疫的功能。第二部分 铁死亡诱导型多功能纳米马达研究目的制备合成具有运动能力的铁死亡诱导型多功能纳米马达,杀伤卵巢癌细胞并降低肿瘤细胞干性。研究方法使用二氧化硅及二氧化锰构建Janus纳米球,并在纳米马达表面包覆聚selleck NMR乙二醇以及RSL3,构成一种具有铁死亡诱导能力的纳米马达。通过透射电镜、扫描电镜等观察纳米马达形貌并检测其组成,通过比色法检测纳米马达的催化能力,观察纳米马达运动过程,计算纳米马达的运动参数;检测纳米马达毒性,共聚焦显微镜观察细胞对纳米马达的摄取,DCFH-DA探针、BODIPY 581/591 C11探针等检测细胞铁死亡状态;Transwell检测细胞迁移、侵袭能力。CD44流式细胞术及肿瘤细胞球体形成实验检测卵巢癌细胞干性;构建荷瘤小鼠模型,通过腹腔注射的方式用于卵巢癌腹腔转移的治疗。研究结果纳米马达在电镜下呈Janus球形结构,粒径约为100-200nm。纳米马达在过氧化氢溶液中具有良好的运动能力,并可增加肿瘤细胞对纳米马达的摄取。显色实验证实纳米马达具有良好的类酶性质。纳米马达可升高细胞内活性氧水平并消耗还原型谷胱甘肽,提高肿瘤细胞脂质过氧化水平,抑制肿瘤细胞迁移、侵袭,并可降低肿瘤细胞CD44的表达,抑制肿瘤细胞球体形成。体内实验显示纳米马达可抑medicines optimisation制小鼠卵巢癌腹腔转移瘤的生长。研究小结制备合成的纳米马达具有良好的运动能力和铁死亡诱导能力,并且可降低肿瘤细胞干性,抑制卵巢癌腹腔转移。研究结论1.本课题构建的铁死亡诱导型纳米药物符合生物应用的标准,并具有良好的生物学特性;2.本课题构建的纳米药物可诱导卵巢癌细胞铁死亡,并可发挥磁热治疗、增强抗肿瘤免疫、降低肿瘤细胞干性等功能,具有良好的抗卵巢癌效果。