阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种复杂的神经退行性疾病,AD的病理生理机制复杂,其发病机制仍未阐明,其病理特征主要是细胞外β-淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)沉积进而形成老年斑(senile plaques,SP)、细胞内过度磷酸化的Tau蛋白组成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)以及突触丢失等。淀粉样斑块和神经原纤维缠结在大脑中的沉积阻碍了大脑正常的认知功能,症状通常表现为记忆、思维、判断、行为和情绪的进行性变化,影响日常生活和社会自治。蜂王浆(Royal jelly,RJ)是工蜂咽下腺和上颚腺分泌的一种浅黄色或者乳白色的浆状物质。RJ作为一种具有悠久使用历史的功能保健食品具有多种药理学活性。本实验室前期研究已经证明RJ可以缓解高脂高胆固醇饮食诱导的散发性AD(Sporadic AD,SAD)和家族性AD(Familial AD,FAD)的进展。基于实验室的前期研究,本实验着重研究RJ对tau蛋白磷酸化和神经炎症的影响,并进一步探究RJ中的标志性物质10-羟基-2-癸烯酸(10-HDA)对AD的作用及其机制。主要研究结果如下:1.RJ对AD模型的影响及Gefitinib浓度其机制研究RJ是一种具有多种生理药理活性的蜂产品。本研究中,我们以冈田酸(okadaic acid,OA)诱导的小鼠为模型研究了RJ对与AD相关的神经病理的作用以及机制。结果表明,RJ连续处理30d可以显著减少AD小鼠大脑中tau蛋白的磷酸化水平。RJ可通过抑制氧化应激进而减轻由caspase引起的神经元凋亡,并可通过抑制胶质细胞的过度激活,来改善小鼠认知和记忆。这些结果为RJ应用于AD的预防和治疗提供了一定blood lipid biomarkers科学依据。2.RJ抗AD组分筛选我们先前的研究发现RJ在细胞模型和小鼠模型中具有抗tau过磷酸化的作用,但其发挥作用的有效成分尚不清楚。为此,我们利用HPLC和GC测定了RJ冻干粉中的糖类、脂类含量,用凯氏定氮法和BCA法测定了蛋白质含量和水溶性蛋白含量,同时分离纯化出RJ中主要的三种蛋白:MRJP1,MRJP2和MRJP3s。通过FRAP和ABTS测定体外抗氧化能力,发现经碱性蛋白酶水解8h后的产物表现出最高的抗氧化活性。在细胞模型上筛选了RJ中三种脂质和三种蛋白质,发现10-HDA、10-HDAA和MRJP1是有效成分。3.10-HDA对AD细胞模型的作用及其机制研究10-HDA在体外对OA诱导的tau蛋白过磷酸化有减轻作用,10-HDA通过caspase信号通路抑制OA诱导的神经元凋亡,转录组测序分析发现10-HDA可能通过调控NF-κB和m TOR信号通路发挥神经保护的作用。代谢组分析发现10-HDA可能通过影响花生四烯酸代谢通路发挥抗氧化和抗炎的作用。此外,我们的研究数据表明10-HDA通过游离脂肪酸受体GPR120减轻HMC3人小胶质细胞的神经炎症,为10-HDA在AD的预防方面的应用提供一定的理论依据。4.10-HDA对AD体内模型的影响及其机制研究10-HDA在体内能抑制tau蛋白的过磷酸化和减少Aβ的沉积,改善AD小鼠的认知功能。10-HDA可能通过提高机体抗氧化能力,抑制小胶质细胞过度激活引起的炎症损伤和调节神经递质水平、肠道微生物构成来起到神经保护的作用。10-HDA可能是一种很有前途的AD治疗药物。综上所述,本文利用OA诱导的AD模型研究了RJ对tau蛋白磷酸化的作用及其机制,并进一步探究了10-HDA对AD体内外模型的影响VX-661浓度及其分子机制,为RJ和10-HDA应用于AD的预防领域提供了科学依据。