研究内容一68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT 和 68Ga-DOTATATE PET/CT在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的头对头对比:一项前瞻性研究研究目的:神经内分泌肿瘤(NET)是一组来源于神经内分泌细胞的高度异质性的罕见肿瘤,最常见于胃、肠道和胰腺。本研究的目的是探索可同时靶向生长抑素受体和整合素受体αvβ3的新型双靶点分子探针,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD,在胃肠胰NET中的表现,并与经典的、广泛用于临床的靶向生长抑素受体的显像剂68Ga-DOTATATE进行对比评估。研究方法:本研究共前瞻性纳入35例经组织病理学证实的胃肠胰NET患者(其中G1患者5例,G2患者28例,G3患者2例)。所有入组患者均签署知情同意书。35例患者中,原发肿瘤最常来自胰腺(23例),其次为直肠(9例),胃(2例),十二指肠(1例)。所有入组患者均在一周内先后随机进行68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT显像。作为临床常规诊断检查的一部分,16例患者另外还行18F-FDG PET/CT显像对肿瘤进行再分期。PET/CT图像的解读采用视觉分析及半定量分析(SUVmax,肿瘤靶本比)。研究结果:35 例患者的 68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT 和 68Ga-DOTATATE PET/CT显像结果均为阳性(PET/CT显像上至少有一个病灶为阳性)。35例患者中,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT一共检测出 1 1 90 个病灶,而 68Ga-DOTATATE PET/CT一共检测出1106个病灶,两者之间的差异不具有统计学意义(P=0.152)。肝脏是转移灶数量最多的器官,而68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT上检测出的肝转移灶数量明显多于68Ga-DOTATATE PET/CT(肝转移灶数量比:634 vs.532,P=0.021)。与此同时,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT对原发肿瘤的检测能力一致,检出的原发灶数量一样多(原发灶数量比:20 vs.20,P=1.000);68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT对于淋巴结转移灶(淋巴结转移灶数量比:101 vs.102,P=0.655)和骨转移灶的检测能力也是相当的(骨转移灶数量比:381 vs.398,P=0.244)。在 12 例患者中,肿瘤在 68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT 上的摄取程度明显高于 68Ga-DOTATATE(27.2±13.6 vs.19.5±10.0,P<0.001);这 12 例患者中,9例患者做过18F-FDGPET/CT检查,且9例患者的18F-FDGPET/CT显像结果均为阳性。对于余下的23例患者,肿瘤在68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT 上的摄取程度明显低于 68Ga-DOTATATE(22.3 ± 16.4 vs.11.9 ± 7.5,P<0.001);在这23例患者中,7例患者做过18F-FDGPET/CT检查,其中6例患者的18F-FDGPET/CT显像结果都是阴性的。总体上来说,肿瘤的68Ga-DOTATATE摄取程度普遍要高于 68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD(22.3±16.4 vs.11.9±7.5,P<0.001),包括原发肿瘤、肝转移灶、淋巴结转移、骨转移。然而,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD 上肝脏生理性摄取明显低于 68Ga-DOTATATE(2.4±1.0 vs.7.1±3.3,P<0.001),因此,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT上肝转移灶的病灶靶本比明显高于 68Ga-DOTATATE PET/CT(8.4±5.5 vs.4.7±3.7,P<0.001)。研究结论:这项头对头的对比研究发现68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD对胃肠胰NET的肝转移灶的检出能力是明显优于68Ga-DOTATATE的,而且68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD PET/CT 上 NET 病灶的靶本比也明显更高。68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD和68Ga-DOTATATE对于其他部位的病灶表现出相当的检测能力。除此之外,我们还发现68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD在FDG阳性的NET病灶中的摄取程度要高于68Ga-DOTATATE。将以上这些发现结合起来,我们得出的结论是,对于胃肠胰NET患者来说,68Ga-NOTA-3P-TATE-RGD是一种非常有价值的影像学检查方法。研Elexacaftor配制究内容二低剂量177Lu-DOTA-EB-TATE在治疗转移性神经内分泌肿瘤中的安全性及有效性研究研究目的:靶向生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR)的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)是目前神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)的先进治疗方法之一,可有效缓解患者的症状、提高患者的生活质量以及改善患者的预后。本研究的目的是评估低剂量(3.7GBq)、多疗程的177Lu-DOTA-EB-TATE在治疗转移性NETs中的安全性、治疗有效性及生存率。研究方法:本研究前瞻CX-5461试剂性地纳入了 30例转移性的NETs患者,每位入组的患者计划行3程治疗,治疗间期为8至12周,计划每个疗程给药剂量为3.7GBq。与治疗相关的不良事件(adverseevent,AE)根据第五版通用不良事件术语评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE,version 5.0)进行评估。治疗疗效根据实体肿瘤疗效PET评价标准(PET Response Criteria in Solid Tumors,PERCIST 1.0)和实体肿瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST,1.1)进行评估。患者在每一个疗程治疗前和治疗后8～12周均行68Ga-DOTATATE PET/CT显像以评估治疗疗效。患者的无进展生存期(Progression free survival,PFS)和总体生存期(Overall survival,OS)使用 Kaplan-Meier方法进行分析。研究结果:所有患者对177Lu-DOTA-EB-TATE治疗耐受性良好,在给药过程中和给药后的观察期内未发现急性的明显的不良反应。在PRRT治疗过程中及随访期内,没有任何患者出现4级血液毒性、肝毒性和肾毒性;4名患者出现3级血液毒性,该4名患者均出现3级血小板减少(4/30,13.3%),其中1名患者还出现3级贫血(1/40,3.3%);1名患者出现3级肝毒性(1/40,3.3%);没有任何患者出现2级及以上的肾毒性。在治疗后的长期随访期内,没有患者出现4级的血液毒性,有1名患者出现可逆的3级血液毒性(血小板减少),没有患者出现任何级别的肾毒性。在随访期内,也没有患者出现白血病或者骨髓增生异常综合征。27例患者的治疗疗效可用RECIST标准进行评估。在这27例患者中,9例患者出现疾病缓解,14例患者疾病稳定,在余下4例患者中疾病进展,因此疾病缓解率为33.3%,疾病控制率为85.2%。29例患者的治疗疗效可用PERCIST标准进行评估。在这29例患者中,14例患者出现疾病缓解,11例患者疾病稳定,在余下4例患者中疾病进展;因此疾病缓解率为48.3%,疾病控制率为86.2%。自首次177Lu-DOTA-EB-TATE治疗后的随访时长为5至57个月,中位随访时长为46个月。生存分析结果显示中位PFS为36个月,中位OS尚未达到。此外,Ki-67>10%的患者较Ki-67≤10%的患者PFS明显更短(P=0.012)。研究结论:结果表明,患者对3.7GBq/疗程的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗的耐受性良好,治疗相关的不良反应也在可接受范围内。177Lu-DOTA-EB-TATE治疗对NETs是有效的,表现出较高的治疗缓解率及疾病控制率。此外,177Lu-DOTA-EB-TATE治疗的患者的预后良好,获得了较长的PFS。研究内容三177Lu-DOTA-EB-TATE治疗神经内分泌肿瘤输注氨基酸与不输注氨基酸的对比:安全性、生物分布和剂量学评估研究目的:肾脏是肽受体放射性核素治疗(Peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)的剂量限制器官之一。氨基酸通过抑制近端肾小管对放射性肽的重吸收来降低肾脏的辐射吸收剂量。177Lu-DOTA-EB-TATE是在177Lu-DOTATATE的基础上加入伊文思兰(Evansblue,EB)分子进行结构修饰而得到的新型生长抑素类似物,在血液中的循环半衰期较177Lu-DOTATATE更长。EB可以和血清白蛋白可逆性结合,使得177Lu-DOTA-EB-TATE从肾脏清除减少。177Lu-DOTA-EB-TATE治疗中使用氨基酸输注来减少肾脏摄取可能是没有必要的。本研究旨在对比评估输注与不输注氨基酸时177Lu-DOTA-EB-TATE治疗神经内分泌肿瘤(Neuroendocrinetumor,NET)的安全性、生物分布和剂量学。研究方法:10例转移性的NET患者被随机地分为两组接受177Lu-DOTA-EB-TATE治疗(A组和B组)。使用前后交叉对照试验设计来评估氨基酸输注对于肾脏放射性摄取的影响。A组在第一个疗程接受剂量为3.7GBq的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗,不需输注氨基酸;在第二个疗程也接受剂量为3.7GBq的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗,但是需输注氨基酸。B组在第一个疗程接受剂量为3.7GBq的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗,需输注氨基酸;在第二个疗程也接受剂量为3.7GBq的177Lu-DOTA-EB-TATE治疗,不需输注氨基酸。所有患者在输177Lu-DOTA-EB-TATE 后 1 小时、24 小时、96 小时、及 168 小时均行全身平面显像,此外,在给药后24小时患者还行SPECT显像。在177Lu-DOTA-EB-TATE治疗前患者行腹部CT用于SPECT/CT异机融合。使用HERMES软件来计算器官的有效吸收剂量。剂量学的评价是在组间和患者自身前后比较的基础上进行的。研究结果:所有患者对177Lu-DOTA-EB-TATE治疗(输注与不输注氨基酸)均表现出良好的耐受性。没有患者出现4级血液毒性,有1例患者出现3级血液毒性(血小板减少)。没有患者出现2/3/4级肾毒性。在177Lu-DOTA-EB-TATE治疗前和治疗后,患者的血肌酐(75.1±21.7 vs.67.5±18.1,P=0.128)、尿素氮(4.5±0.8 vs.5.1±1.4,P=0.612)、和肾小球滤过率(109.3±25.2 ml/min vs.96.9±29.0 ml/min,P=0.237)没有显著的差异。每一个疗程的组间比较结果显示,A组和B组的全身有效吸收剂量、肾脏有效吸收剂量、以及肾脏滞留时间均没有显著差异(P>0.05)。患者的自身前后比较也显示,输注氨基酸与不输注氨基酸时患者的全身有效吸收剂量(0.14±0.05 vs.0.12±0.04,P=0.612)、肾脏吸收剂量(0.73 ±0.31 vs.1.09±0.42 mSv/MBq,P=0.093)、及肾脏滞留时间(2.95±1.58 vs.3.13 ±1.11,P=0.674)没有显著差异。研究结论:177Lu-DOTA-EB-TATE PRRT输注或不输注氨基酸在NET患者中均显示出良好的安全性。177Lu-DOTA-EB-TATE治疗不输注氨基酸时肾脏的有效吸收剂量和滞留时间较输注氨基酸仅轻微增加,且对肾功能并没有较大影响。后续应进一步开展更大样本量以及长随访时间的研究。研究内容四基线18F-FDG PET/CT显像对宫颈神经内分泌癌患者的预后价值研究目的:本研究旨在评估治疗前18F-FDG PET/CT的代谢参数在预测宫颈神经内分泌癌(NEC)的预后中的价值。研究方法:本研究回顾性分析了经组织病理学确诊为宫颈NEC的22genetic evolution例患者的临床资料。所有患者在治疗前均行基线18F-FDG PET/CT显像。获取的18F-FDG PET/CT代谢参数包括:原发肿瘤的SUVmax、肿瘤代谢体积(Metabolic tumor volume,MTV)、及病灶糖酵解总量(Totallesionglycolysis,TLG)。使用受试者工作特征(Receiver operating characteristic,ROC)曲线来确定各代谢参数预测预后的临界值(cut-offvalue),并以此将患者分为2组(>截断值,与≤截断值)。采用Kaplan-Meier生存曲线、log-rank检验以及单因素和多因素COX 比例风险模型分析治疗前18F-FDG PET/CT代谢参数与宫颈NEC患者无进展生存期(Progression free survival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)之间的相关性。研究结果:患者的中位随访时长为39个月(范围,6～84个月)。在22例患者中,12例在随访期间内发生疾病进展,5例死亡。单因素分析显示,MTV、TLG和国际妇产科联合会(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期与PFS具有显著的相关性(P值均<0.05)。而SUVmax与PFS无显著相关性。Kaplan-Meier 生存曲线显示,MTV>31.9 cm3(log-rank,P<0.001)、TLG>154.3(log-rank,P<0.001)和 FIGO 分期较高(log-rank,P=0.026)的患者 PFS 明显较短。在多变量分析中,MTV(P=0.017,HR=7.298,95%CI 1.427-37.316)和 TLG(P=0.003,HR=15.175,95%CI,2.470-93.244)是独立的预后危险因素。单因素分析结果显示,代谢参数中,只有TLG和OS具有显著的相关性(P=0.043,HR=9.821,95%CI,1.080-89.290)。研究结论:基线18F-FDG PET/CT代谢参数MTV和TLG是预测宫颈NEC患者PFS的独立预后因素。18F-FDG PET/CT上MTV和TLG值更高的患者预后更差。此外,TLG也可能是OS的预测因子。