目的研究白藜芦醇(Resveratrol,RSV)在锰(Manganese,Mn)致小鼠学习记忆损伤中的作用,并探讨其可能的分子调节机制,为治疗锰中毒和其他神经退行性疾病提供一定的实验和理论基础。方法本研究分为体内实验和体外实验。体内实验选用40只成年昆明小鼠,雌雄各半,随机分为4组:对照组、染锰组、RSV组和RSV干预组。采用Morris水迷宫实验分析小鼠学习记忆能力;火焰原子吸收光谱法检测海马锰蓄积水平;尼氏染色分析小鼠海马神经细胞凋亡情况;q PCR技术检测M1/M2小胶质细胞标志物、Pgc-1α和Bselleckchemdnf m RNA表达水平;ELISA分析小鼠海马神经细胞炎症因子表达水平;蛋白免疫印迹法检测PGC-1α、p62、ULK1、LC3、p-NF-κB和BDNF蛋白表达水平;免PD-0332991半抑制浓度疫共沉淀分析海马神经细胞STAT6和ULK1蛋白乙酰化Whole Genome Sequencing水平。利用慢病毒转染沉默PGC-1αBV2小胶质细胞体外实验,CCK8实验检测细胞活力;q PCR实验检测M1/M2小胶质细胞标志物m RNA表达;蛋白免疫印迹法检测PGC-1α和自噬相关蛋白表达水平;Ad-m Cherry-GFP-LC3B串联腺病毒转染检测自噬流。结果体内实验表明,Morris水迷宫实验中,与染锰组相比,RSV干预组小鼠逃避潜伏期和移动距离显著减少,平台穿越次数和目标象限停留时间显著增加。RSV增加了海马存活神经细胞数量,缓解了海马神经细胞损伤。RSV干预组的ULK1和LC3-Ⅱ蛋白表达水平显著高于染锰组,p62蛋白表达水平显著降低。与染锰组比较,RSV干预组PGC-1α和BDNF蛋白和m RNA表达水平显著升高。RSV干预降低了STAT6蛋白乙酰化水平,减少了M1型小胶质细胞m RNA表达水平,增加了M2型小胶质细胞m RNA表达水平。体外实验表明,与RSV干预组比较,用慢病毒转染沉默PGC-1αBV2小胶质细胞后,PGC-1α、ULK1和LC3-Ⅱ蛋白表达水平显著降低,p62蛋白表达水平显著增加。沉默PGC-1α后,阻断了RSV诱导的M1型小胶质细胞m RNA表达水平增加和M2型小胶质细胞m RNA表达水平降低。自噬流检测结果表明,与RSV干预组比较,下调PGC-1α后黄色亮点显著增多,红色亮点明显减少,RSV改善锰诱导的自噬流阻滞作用消失。结论1.RSV改善锰诱导的小鼠海马依赖性学习记忆损伤。2.RSV通过上调PGC-1α,抑制NF-κB信号和STAT6的乙酰化,抑制小胶质细胞向M1型极化,促进M2型极化,抑制神经炎症,改善学习记忆障碍。3.RSV通过上调PGC-1α,促进ULK1的表达,改善锰诱导的自噬障碍,缓解学习记忆损伤。