目的:研究喹啉类化合物的体内外抗白血病活性,阐明其靶向微管蛋白的作用机制。方法:1.通过MTT法检测24种候选喹啉类化合物对白血病细胞K562和HEL的增殖抑制活性,筛选获得其中具有较好抑癌活性和较低毒性的化合物KZL-07此网站1和KZL-162。2.通过流式细胞术和hoechst33342染色检测2种化合物对白血病细胞凋亡、周期的调控;应用荧光探针技术检测化合物对白血病细胞内Rmolecular pathobiologyOS的表达。3.通过分子对接技术预测化合物与微管蛋白的潜在结合位点,并通过EBI实验验证化合物与Colchicine位点的竞争性结合;使用免疫荧光技术及微管抑制实验检测化合物对微管蛋白聚合功能的影响。4.通过体内实验评价化合物KZL-071对friend病毒诱导的小鼠红白血病的抑制活性、相关分子机制及体内安全性。结果:1.体外实验结果表明喹啉类化合物KZL-071和KZL-162对K562和HEL细胞具有增殖抑制作用,抑制效果呈剂量依赖性:MTT结果显示,KZL-071在作用48h(IC_(50)=0.684±0.189)及72h(IC_(50)=0.207±0.100)时显著抑制K562细胞的增殖,对正常肝细胞的增殖无明显影响;通过细胞形态学观察,两种化合物处理K562和HEL细胞24 h后,细胞出现明显皱缩,细胞形态与正常细胞比明显发生改变,部分细胞皱缩变圆,并死亡。2.化学荧光法检测荧光图像结果显示,两种细胞内ROS水平升高,Hoechst33342染色法和流式细胞术检测KZL-071可诱导白血病细胞凋亡。3.通过流式细胞术检测所用两种化合物能在G2/M期阻滞细胞周期,并且显著的缩短了K562和HEL细胞的G0/G1,S期;调控了周期相关蛋白PLK1,CHK2,Cyclin b1的表达。4.体内S63845分子式活性评价实验表明:喹啉衍生物KZL-071对小鼠体重及心脏及肝脏等脏器重量无明显影响,并能有效抑制friend病毒诱导的小鼠红白血病恶性分化,抑制脾脏增大。结论:1.喹啉衍生物KZL-071和KZL-162通过与Colchicine位点结合抑制细胞微管蛋白聚合,继而通过调控肿瘤细胞有丝分裂,细胞周期阻滞,抑制白血病细胞增殖,并通过上调ROS诱导细胞凋亡,发挥抗肿瘤活性。2.喹啉衍生物KZL-071能有效预防friend病毒诱导的小鼠红白血病的恶性发展,具有良好的抗癌活性和较低的毒性。