背景:在21世纪的世界各国,恶性肿瘤的发生率逐日增加,结直肠癌是常见的一种恶性肿瘤,与其他恶性肿瘤相比,其在人群中的发生率排名第3,而致死率达到了第2,据流行病学调查显示,男性结直肠癌的发生率高于女性,并且发达国家的发病率显著高于发展中国家,但近些年,随着全球经济水平的不断提高,世界各地区的发病率及死亡率都在增加。结直肠癌患者在早期一般无临床表现,直到晚期可能会出现便血、大便形状改变、排便次数增加等非特异性表现,早期患者的生存率远高于晚期患者。因此,开发结直肠癌患者的预测模型十分必要。铁死亡、铜死亡等金属依赖产生的细胞死亡都是目前新发现的细胞死亡形式,被一致认为将在肿瘤发生的早期阶段及肿瘤进展中起显著作用。有几项研究也表明,长链非特异性编码蛋白RNA(Lnc RNA)可能与结直肠癌患者的疾病进展及临床预后密切相关。然而,与金属依赖的细胞死亡相关lnc RNA在结直肠癌中的作用及价值仍未知。本研究从铁死亡及铜死亡两种金属依赖的细胞死亡形式出发,致力于构建并验证金属依赖的细胞死亡相关的lnc RNA作为结直肠癌的新型预测模型,该模型可用来预测结直肠癌患者预后。方法:从美国TCGA数据库中下载结直肠癌患者的m RNA和lnc RNA基因表达情况数据及最新的临床数据,并从其他文献中获得了259个铁死亡相关基因和19个铜死亡相关基因。通过Pearson相关检验,得到了715个与金属依赖的细胞死亡相关的lnc RNAs,利用Cyto Scape对铜死亡及铁死亡相关基因和lnc RNAs的关系进行可视化,在String数据库中对网络图中涉及的基因构建蛋白质之间相互作用的网络关系图。首先对lnc RNAs进行初筛,运用单因素Cox回归分析进行,然后进行多因素Cox回归及Lasso回归分析,共得到8个与结直肠癌患者预后相关的金属依赖的细胞死亡相关的lnc RNA,并用来构Komeda diabetes-prone (KDP) rat建预测模型,患者的基因表达水平×表达系数得到风险得分,计算风险得分的中位值,并将其作为分界线,然后把患者分为两组,即高危险组及低危险组;为了评估模型的预测效能,我们进行了K-M曲线分析、ROC曲线分析及主成分分析(PCA)。为了提高风险得分的效用性,将风险得分结合年龄、分期等临床性状,构建了列线图,C-指BIBW2992纯度数用来评估列线图的预测能力。R中的“limma”包被用来分析两个风险组患者中哪些基因的表达存在差异,并对得到的存在差异表达的基因进行了富集分析,包括KEGG富集分析和GO富集分析。利用R中的“GSVA”包研究了高、低风险组患者间免疫功能,还利用R研究了高、低风险组患者肿瘤突变负荷及药物敏感性的差异。结果:高风险组较低风险组患者的生存率更低,生存时间也更短;高风险得分是结直肠癌患者的独立预后因素,且预测准确性高于其他因素;年龄、分期、T、N和M等临床性状也对患者预后有影响,性别对患者预后没有影响。该预测模型的selleck化学1,3,5年的曲线下面积分别为0.747、0.690、0.680;C-指数表明列线图的预测能力与理想中的相似。从GO和KEGG的富集分析可以看出,存在差异表达的基因与生物过程中的免疫功能及蛋白质合成有关;免疫功能及肿瘤突变负荷在高、低风险组中存在显著差异;高风险组患者的肿瘤突变负荷更高,高肿瘤突变负荷组及低肿瘤突变负荷组的患者没有生存上的差异。得到三种(阿霉素、B-Raf抑制剂和THZ-2-49)对结直肠癌患者有潜在治疗作用的药物。结论:构建了包含8个与金属依赖的细胞死亡相关lnc RNA的预测模型,将风险得分结合对患者预后有影响的临床性状构建了列线图,还分析了高、低风险组免疫功能、肿瘤突变负荷的差异,为结直肠癌患者的预后及治疗提供了帮助。