目的:抑郁障碍是一种常见的精神疾病,严重影响患者的身心健康。近十年来,多项研究表明抑郁障碍患者存在肠道菌群紊乱,并可能通过肠道菌群代谢物如短链脂肪酸影响抑郁症状,然而其关系仍不清楚。因此,本研究目的主要包括:进一步明确抑郁障碍患者的肠道菌群特征并探索其差异菌属与短链脂肪酸之间的关系;构建慢性不可预知应激模型,并给予短链脂肪酸干预,探究短链脂肪酸各主要成分的抗抑郁效果,分析其组间肠道菌群差异,为抑郁障碍的诊疗提供新的思路。方法:本研究包括两个部分:临床部分:通过临床数据分析抑郁障碍患者的肠道菌群及短链脂肪酸特征,并探究其相关关系;动物部分:构建慢性不可预知应激模型,并进行短链脂肪酸干预,观察其抗抑郁效果,分析其肠道菌群组成变化。临床部分:本研究共纳入了抑郁障碍患者24例,健康对照者25例。使用24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评估被试的抑郁严重程度。采用16S r RNA测序方法检测两组肠道菌群;通过QIIME2软件分析其肠道菌群多样性及差异菌群;采用气相色谱-质谱法(GC-MS)检测被试血浆中的短链脂肪酸含量,比较两组短链脂肪酸水平差异,并对其差异菌属、HAMD-24评分、短链脂肪酸水平进行相关性分析。动物部分:分组:将76只雄性成年SD大鼠随机分为六组:正常对照组(Control)、慢性不可预知应激模型组(CUMS)、乙酸钠干预组(Acetate)、丙酸钠干预组(Propionate)、丁酸钠干预组(Butyrate)、短链脂肪酸混合干预组(SCFAs)。造模及干预时间为28天。通过行为学实验包括:糖水偏好实验、旷场实验、强迫游泳实验比较组间行为学差异,评价SCFAs的抗抑郁效果。采集各组大鼠盲肠粪便样本,分析其肠道菌群组成变化。结果:临床部分:肠道菌群分析:Alpha多样性:抑郁障碍患者的Chao1指数(P=0https://www.selleck.cn/products/Puromycin-2HCl.html.021)、Faith’s PD指数(P=0.013)、Good’s coverage指数(P=0.008)、Shannon指数(P=0.002)、Simpson指数(P<0.001)和Pielou’s evenness指数(P<0.001)显著低于健康对照者;Beta多样性指数:抑郁障碍患者和健康对照者的肠道菌群Beta多样性存在显著差异;差异菌群:在属水平上,健康对照者中罗氏菌属、普拉梭菌、瘤胃球菌属、戴阿利斯特杆菌属、考拉杆菌属、普雷沃氏菌属、毛螺菌属等与短链脂肪酸产生相关的菌群丰度显著高于抑郁障碍患者。短链脂肪酸分析:抑郁障碍患者的乙酸(P<0.001)、丙酸(P<0.001)、异丁酸(P<0.001)、丁酸(P<0.001)、异戊酸(P<0.001)、戊酸(P<0.001)、己酸(P<0.001)水平显著低于健康对照者。(3)相关性分析:罗氏菌属(r=-0.711,P<0.001)、考拉杆菌属(r=-0.596,P<0.001)与HAMD-24评分呈显著负相关,罗氏菌属与乙酸(r=0.583,P<0.001)、丙酸(r=0.530,P<0.001)、异丁酸(r=0.393,P=0.006)、丁酸(r=0.378,P=0.008)、异戊酸(r=0.390,P=0.006)、己酸(r=0.463,P=0.001)呈显著正相关;考拉杆菌属与短链脂肪酸包括乙酸(r=0.654,P<0.001)、丙酸(r=0.450,P=0.001)、异丁酸(r=0.405,P=0.004)、丁酸(r=0.303,P=0.036)、异戊酸(r=0.411,P=0.004)、己酸(r=0.499,P<0.001)呈显著正相关。动物部分:行为学结果:糖水偏好实验:与Control组相比,CUMS组的糖水偏好系数明显下降(P=0.001);与CUMS组相比,Butyrate组(P<0.001)、SCFAs组(P<0.001)的糖水偏好系数显著增加,表明丁酸钠及短链脂肪酸干预可缓解CUMS模型的快感缺失;旷场实验:在总活动距离方面,CUMS组(P=0.034)、Acetate组(P=0.021)、SCFAs组(P=0.033)组的总活动距离与Control组相比有显著差异,表明CUMS组表现出明显的抑郁样行为,而丁酸钠和丙LY2157299试剂酸钠干预能够逆转这一维度的抑郁样行为;强迫游泳实验:与CUMS组相比,Control组(P=0.001)、Butyrate组(P<0.001)、SCFAs组(P<0.001)的静止时间显著减少,表明CUMS模型组绝望行为增加,而丁酸钠和短链脂肪酸混合物的干预均可逆转这一绝望行为。肠道菌群分析:六组Alpha多样性无显著差异;Beta多样性:与Control组相比,CUMS组(P=0.001)、Acetate组(P=0.016)、Propionate组(P=0.001)、Butyrate组(P=0.001)、SCFAs组(P=0.001)均有显著差异,因此,SCFAs干预并没有显著改变肠道菌群多样性;差异菌群:乙酸钠干预后链Hepatocyte-specific genes球菌科富集;丙酸钠组干预后双歧杆菌富集,丁酸钠干预后异单胞菌富集,短链脂肪酸混合干预后柯林斯菌属富集,表明在给予短链脂肪酸干预后,各组肠道菌群组成发生了变化。结论:在临床研究中,抑郁障碍患者的肠道菌群出现失调,短链脂肪酸水平下降,罗氏菌属、考拉杆菌属与HAMD-24评分、短链脂肪酸显著相关。在动物研究中,丁酸钠及短链脂肪酸混合物可显著改善大鼠抑郁样行为,调节肠道菌群组成。