能够正确辨别与安全和威胁相关的感官刺激对于机体做出恰当的行为决定是至关重要的。如果将习得恐惧推广到与有害刺激无关或相似的线索上,或者是在安全情况下也无法避免对刺激的恐惧反应,这不仅会严重影响社交功能与日常生活,还会损害身心健康,甚至会导致以恐惧泛化为核心特Global medicine征的焦虑相关障碍,如广泛性焦虑症、强迫症、创伤后应激障碍等。目前,多巴胺D3受体与成瘾、焦虑症状等之间的关系已被研究。由于恐惧泛化是焦虑类疾病的核心症状,而且具有长期性,因此,建立长期恐惧泛化动物模型,探究多巴胺D3受体对恐惧辨别学习、长期恐惧记忆泛化与焦虑样症状的调控作用,寻找后期恐惧泛化程度的预测指标与干预方式是非常关键的。方法:采用足底电击的应激模式来建立分辨性恐惧条件化动物模型。一种听觉刺激(CS+),与一种厌恶刺激(US)匹配呈现,另一声音刺激(CS-)作为安全信号呈现。通过随机化的呈现方式,对小鼠进行分辨性恐惧训练。测量啮齿类动物的僵直行为以评估条件性恐惧反应水平。研究采用了低强度电击0.3m A与高强度电击1.0m A进行训练,用来探究电击强度对恐惧辨别学习的影响情况。采用随机化的线索呈现方式,研究进行了5次电击与CS+匹配练习、10次CS-不与电击匹配训练。建立恐惧记忆泛化的长期保持小鼠模型,探究不同测试时间不同处理组小鼠对各个声音频率的恐惧泛化水平与恐惧记忆的保持情况。在恐惧记忆泛化的测试中,通过随机化地呈现包括CS+、CS-在内的5个不同频率的纯音刺激,频率分别为9k/6.2k/4.2k/2.9k/2k Hz,测试动物的僵直反应水平来量化动物的防御反应。结果:1.0m A*YQA14组相比于对照组,对CS-的恐惧反应水平升高。几乎所有组的小鼠对CS+的恐惧反应水平高于前后相邻的对CS-的恐惧反应,说明了在此次设置的实验程序下,小鼠学会了对安全信号与恐惧线索的辨别。通过分析小鼠对各个声音频率的僵直反应百分比来研究应激强度、多巴胺D3受体、声音频率以及测试时间对恐惧记忆泛化的影响情况。结果显示,YQA14在Day1小鼠对4.2k Hz声音频率的僵直反应有显著影响,YQA14组小鼠比生理盐水组小鼠的恐惧反应更强。而在Day14、28对不同处理组小鼠的恐惧泛化测试中,YQA14无显著的影响作用。不同的应激强度在Day1、14、28小鼠对各个声音频率的恐惧反应上都存在显著差异,1.0m A电击组小鼠比0.3m A电击组小鼠的僵直反应水平更高。电击强度与泛化测试时间之间存在显著的交互作用,随着训练与测试之间间隔时间的延长,0.3m A电击组小鼠的僵直反应仅限于与威胁信息直接相关的声音线索(CS+)上,而1.0m A电击组小鼠存在广泛的恐惧概括现象。泛化测试时间与声音频率之间交互作用显著。随着应激与测试间隔时间的延长,泛化梯度由较平缓向较陡峭发展。此外,Day1恐惧泛化测试中对2.9k Hz的僵直反应与Day14、28泛化测试中小鼠对各个频率声音的恐惧反应存在显著相关性,是最佳的早期识别标志。结论:本研究对恐惧泛化动物模型进行了探索,建立了恐惧条件化辨别学习与恐惧泛化长期保持小鼠模型。其中,强电击会引发更高的恐惧反应,同时更容易导致恐惧记忆泛化与焦虑样症状。训练SB431542纯度与测试之间的间隔时间、刺激的物理相似性都会对恐惧泛化产生显著影响。多巴胺D3受体拮抗剂可能在辨别学习中发挥作用,但在恐惧泛化的长期保持中作用不明显。此外,应激后24小时对2.9k Hz的ABT-199细胞培养僵直反应水平可作为泛化的早期识别指标。