背景:程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)检查点阻断抗体已被证实是一种强大的治疗晚期肿瘤患者的免疫检查点阻断剂(immune checkpoint blockade,ICB),然而患者往往会对其产生耐药性,且疗效受制于免疫负性微环境的影响。在这项研究中,我们开展了全葡聚糖颗粒(Whole Glucan Particle,WGP)β-葡聚糖,一种能刺激先天性和适应性免疫反应的免疫佐剂,联合PD-1/PD-L1阻断抗体对恶性肿瘤免疫治疗的研究,并评估了β-葡聚糖对逆转免疫检查点阻断剂耐药性的疗效。目的:探索WGPβ-葡聚糖联合PD-1/PD-L1阻断抗体的抗肿瘤疗效及安全性。方法:构建C57BL/6小鼠Lewis肺癌(Lewis Lung Cancer,LLC)皮下瘤模型,将LLC细胞(3×105)悬浮于100μL磷酸盐缓冲溶液(PBS;Thermo Fisher Scientifific)中皮下注射到C57BL/6小鼠的侧翼。荷瘤小鼠被随机分为四组进行治疗:对照组(磷酸盐缓冲溶液phosphate buffer saline,PBS)、WGPβ-葡聚糖组、PD-1抑制剂组及WGPβ-葡聚糖+PD-1抑制剂组。当肿瘤肿块可触及时(大约在注射后6-7天)开始治疗:WGPβ-葡聚糖组和WGPβ-葡聚糖+PD-1抑制剂组小鼠每日口服1mg溶于100μL PBS中的WGPβ-葡聚糖;PD-1抑制剂组和WGPβ-葡聚糖+PD-1抑制剂组小鼠每3天于尾静脉注射20μg溶于100μL PBS的PD-1抑制剂(clone 29F.1A12,Biolegend)1次;对照组小鼠给予100u L PBS。每隔一天用测径器测量肿瘤,当肿瘤长度达到15mm时(约在注射后20天),对荷瘤小鼠实施安乐死,评估荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线、生存、免疫微环境特征。开展研究者自主发起的临床试验,对既往使用过含PD-1/PD-L1抑制剂的方案治疗且疾病进展的晚期肿瘤患者,在原方案基础上加用β-葡聚糖500mg,每日两次口服,每两周一个CH-223191疗程,直至出现不可耐受AY-22989生产商的毒性、疾病进展或死亡。随访治疗疗效及生存,检测各治疗节点血清细胞因子变化,探索β-葡聚糖对于免疫检查点抑制剂耐药的晚期肿瘤患者的逆转效果及其作用机制。结果:来自肿瘤小鼠模型的实验结果表明,使用WGPβ-葡聚糖联合PD-1/PD-L1阻断抗体可导致免疫相关细胞的募集增加、改善T细胞激活和免疫耐受之间的平衡调节、并抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长;共13例既往使用过含PD-1/PD-L1抑制剂的方案且疾病进展的患者入组此临床研究,在原方案的基础上联用β-葡聚糖,在病情评估时有9例患者(69.2%)达到疾病稳定(Stable Disease,SD),4例(30.8%)疾病进展(Progressive Disease,PD)。该13例患者的中位无进展生存期(Median Progression-Free Survival,m PFS)为3.67个月,中位总生存期(Median Overall SurvIntegrated Chinese and western medicineival,m OS)为8.0个月,疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)为69.2%,有效克服了晚期肿瘤患者的免疫耐药。此外,治疗前后血清样本中IL-1β、IL-6和IL-8细胞因子的浓度亦有显著差异。结论:该研究说明β-葡聚糖可作为一种免疫佐剂,能通过调节免疫系统来抑制肿瘤生长、逆转免疫耐药。