研究目的:截至目前,帕金森病(Parkinson s disease,PD)已成为继阿尔茨海默症之后的第二大神经退行性疾病,其病理标志表现为许多大脑区域的神经元变性,并且是以黑质(SNpc)中的儿茶酚胺神经元为主,从而使得PD患者出现了包括运动障碍、认知障碍以及情绪障碍在内的各项症状。进一步研究发现,引起神经元变性的关键原因是神经元发生了铁死亡。作为一种以氧化应激为特征的新型细胞死亡形式,通过抑制铁死亡进而改善PD已经成为临床治疗的一大重要方向。然而目前针对铁死亡的药物抑制以及PD的常规治疗等措施都存在着不同程度的副作用,甚至存在二次创伤的风险。由于运动在众多疾病康复治疗上显著的效果,大量研究结果发现运动同样具备改善PD患者运动症状的潜力,并且能够极大改善PD患者的平衡功能障碍和步态障碍,因此正在被积极应用于PD临床康复治疗。然而关于运动改善PD的确切机制尚未清楚。因此,本研究将充分讨论运动可能改善PD的具体途径,以铁死亡为核心,并从分子机制入手探讨运动是否能通过影响铁死亡进而改善PD,从而为阐明运动改善PD的确切机制提供一条可能的思路。研究方法:采用文献资料法,根据本研究整体研究思路,在中国知网、维普、万方等中文数据库以及外文数据库PubMed将运动、帕金森、铁死亡、α-突触核蛋白、谷氨酸等关键词进行组合检索,充分了解目前国内外关于运动改善PD机制的研究进展,并进行整理分析。研究结果:(1)运动增加了脑中抗氧化因子和不同的神经递质,抑制了铁死亡铁死亡的激mixture toxicology活不仅需要铁沉积,还需要ROS大量增加、线粒体功能障碍以及GPX4的抑制。因此,针对PD大脑中的炎性环境,有研究强调了有氧运动可能导致脑血流量的广泛增加,包括在参与运动控制的基底神经节和小脑的脑回路内。并且其他全局因子也可能被激活,包括减少氧化应激,减少神经炎症和神经营养因子的表达增加。例如运动能够增加脑中谷胱甘肽(GSH)等抗氧化性因子的含量,这能够在很大程度上抑制铁死亡。同时在PD相关的关键因子中,运动已被证明能够增加包括多巴胺(DA)、谷氨酸、血清素、去甲肾上腺素以及乙酰胆碱在内的多种神经递质的含量。这些因素的改变同样有助于抑制纹状体中神经元的铁死亡。此外,有研究还指出运动可以将血液因子如糖基磷脂酰肌醇特异性磷脂酶(Gpld1)的有益作用传递给大脑,进而促进脑源性神经营养因子表达的增加,这同样突出了运动通过血液循环改善脑局部环境的观点。(2)运动抑制了α-Syn的错误聚集,并能通过抑制铁死亡的方式延缓PD研究表明,PD中α-突触核蛋白(α-Syn)的错误折叠能够通过结合细胞膜脂质的方式推动铁死亡进程的激活,而这也是加速PD进程的重要原因。令人惊讶的是,运动给机体带来的有益作用同样能够影响α-Syn。有关研究表明,一定时间的跑台运动不仅减少了A53T小鼠大脑局部的α-Syn积聚,而且抑制了病理性磷酸丝氨酸(129α-Syn)在多个大脑区域的扩散。必须提到的是,这一点同样在PD患者的大脑中也发现了类似的现象,说明运动对于PD的改善可能与该机制也存在重要的联系。与此同时,另一项研究指出,规律的跑台运动能够促进小鼠肌肉以及血浆中DJ-1蛋白浓度来抑制脑中α-Syn的错误聚集。DJ-1是一种PD密切相关的基因,几乎能够保护每个人免于PD,尤其是DJ-1所具备的上调Hsp70的能力,可以保护细胞免受α-Syn错误聚集的影响。例如能够稳定铁死亡抗氧化通路的关键限速前体system xc-的重要基因Nrf2,从而进一步上调抗氧化应答元件基因家族如GPX4的含量。总之,这些结果表明运动能够通过激活PPARα和上调DJ-1的方式改善α-Syn异常聚集,而α-Syn在运动干预下减少的错误聚集也充分预示着运动可以通过抑制铁死亡的方式延缓PD的发展。(3)运动逆转了谷氨酸的大量堆积,减少异常的谷氨酸能驱动,从而恢复皮质-纹状体回路的功能和抑制铁死亡PD中神经元损伤的另一个来源便是谷氨酸介导的兴奋性毒性。大量堆积的谷氨酸能够引起Ca2+失调,这会促进线粒体受损以及ROS的大量增加,并促进铁死亡进程。与之相对应,运动同样展现了其强大的改善能力。已有研更多究表明,4周大强度跑台训练可以将MPTP小鼠皮层-纹状体通路突触前谷氨酸的释放显著降低,并且相同的跑台训练在6-OHDA诱导的PElexacaftor MWD大鼠模型中同样有类似的结果。不仅在谷氨酸释放方面,运动还能够改变谷氨酸受体亚单位的表达,特别是定位在间接含有DA-D2R的多棘神经元树突棘以及AMPA受体亚单位GluA2。同时,电生理学的相关研究表明,运动能够降低突触的兴奋性以及兴奋后突触电位。总之,这些研究结果充分证明了运动可以减少异常的谷氨酸能驱动,从而恢复皮质-纹状体回路的功能。与之相对应,谷氨酸的异常增多得到改善后,铁死亡进程也会随之得到抑制,从而防止了神经元的进一步减少,也会达到改善PD的效果。研究结论:综上所述,本研究综述了运动与PD之间存在的紧密关联,并在其基础上强调了他们潜在的分子机制,提出运动能够通过增加脑中抗氧化因子和神经递质、抑制α-Syn以及逆转谷氨酸大量堆积的方式抑制铁死亡和改善PD的观点,这将为解析运动改善PD的机制提供新的思路和治疗策略,助力PD治愈的早日实现。